Journal of Experimental & Clinical Cancer Research
免疫代谢前药策略克服DHODH抑制剂耐药性

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本研究设计了一种肿瘤选择性前药H62，将DHODH抑制与STING通路激活相结合，有效克服黑色素瘤对传统代谢疗法的耐药性。该方法通过协同诱导线粒体功能障碍和先天免疫激活，在多个临床前模型中均显示出显著的抗肿瘤疗效。

 

文献概述
本文《An immunometabolic prodrug strategy overcomes DHODH inhibitor resistance in refractory melanoma》，发表于Journal of Experimental & Clinical Cancer Research杂志，回顾并总结了黑色素瘤中DHODH抑制剂耐药性问题，以及如何通过前药策略联合STING通路激活来克服这一障碍。文章重点探讨了代谢重编程与先天免疫信号（特别是cGAS–STING轴）之间的交叉调控，及其在肿瘤微环境免疫逃逸中的作用。研究团队通过H62前药的开发，为黑色素瘤的代谢治疗与免疫治疗提供了新的联合策略。

背景知识
黑色素瘤是一种高度侵袭性的皮肤癌，其治疗在免疫“冷”肿瘤或耐药亚型中仍面临巨大挑战。代谢重编程是癌症的标志之一，其中从头嘧啶生物合成的上调在肿瘤细胞增殖和免疫逃逸中发挥关键作用。DHODH是该通路中的关键线粒体酶，其抑制剂如brequinar可诱导线粒体应激和NK细胞介导的抗肿瘤免疫，但在低STING表达的黑色素瘤中疗效受限。STING信号通路是先天免疫激活的关键节点，其激活可促进I型干扰素（IFN-I）及炎症因子分泌，从而增强NK细胞的细胞毒性。本文通过构建前药H62，将EA6（一种高效DHODH抑制剂）与MSA-2（STING激动剂）结合，通过组织蛋白酶B可切割的连接子实现肿瘤微环境特异性释放，从而协调双重作用机制，克服耐药性问题。

 

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研究方法与实验
研究团队通过化学合成将EA6与MSA-2偶联，构建肿瘤微环境选择性前药H62。该前药通过组织蛋白酶B（CTSB）可切割连接子在肿瘤细胞内特异性释放两种活性药物。在多个黑色素瘤细胞系和小鼠模型中评估H62的抗肿瘤活性，包括其对线粒体功能、细胞焦亡、NK细胞募集和细胞毒性的调控。同时，通过Western blot、流式细胞术、免疫组化等方法验证药物释放、信号通路激活和细胞死亡机制。此外，还构建STING敲低细胞系以验证该通路在H62抗肿瘤作用中的必要性。

关键结论与观点

• H62在黑色素瘤细胞中有效诱导线粒体功能障碍和细胞焦亡，表现为ROS积累、膜电位下降及LDH释放增加。
• H62显著增强NK细胞募集与细胞毒性，促进IFN-I、GZMB、perforin等关键效应分子的分泌。
• STING信号通路的激活是H62诱导抗肿瘤免疫所必需，STING敲低可显著削弱其疗效。
• 在体内黑色素瘤模型中，H62显著抑制肿瘤生长、减少术后复发并延长生存期，且无明显系统毒性。
• 前药设计策略成功实现了肿瘤选择性药物释放，避免非特异性毒性，同时增强抗肿瘤免疫协同作用。

研究意义与展望
本研究为黑色素瘤及其他耐药性癌症的治疗提供了一种创新的前药策略，将代谢干扰与先天免疫激活相结合，有望提高现有治疗方案的疗效。未来研究可进一步评估该策略在其他肿瘤模型中的适用性，并推动其进入临床试验阶段，以验证其在人类患者中的安全性和有效性。

 

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结语
H62通过同时靶向线粒体代谢和激活STING信号通路，成功克服了黑色素瘤对DHODH抑制剂的耐药性。该前药策略在多个小鼠模型中均显示出强大的抗肿瘤活性，且在不影响正常组织的情况下激活NK细胞介导的免疫应答。研究不仅揭示了代谢与免疫信号之间的关键调控节点，也为未来开发联合代谢-免疫治疗药物提供了概念验证。这一策略有望扩展至其他免疫“冷”肿瘤的治疗，为免疫代谢干预提供新的思路。

 

Yongrui Hai, Wenhui Wang, Renming Fan, Junke Song, and Gaofei Wei. An immunometabolic prodrug strategy overcomes DHODH inhibitor resistance in refractory melanoma. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research : CR.