Molecular Cancer
阻断CXCL12/CXCR4轴的原位纳米疫苗抑制三阴性乳腺癌的复发和转移

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本研究开发了一种新型原位癌症纳米疫苗HCPT/S@CaP/HA，通过双向阻断CXCL12/CXCR4轴，有效抑制三阴性乳腺癌的生长、复发和转移。该疫苗通过靶向肿瘤组织及癌相关成纤维细胞，诱导免疫原性细胞死亡，同时调控免疫微环境，提升树突状细胞成熟度及细胞毒性T细胞浸润，具有显著的抗肿瘤效果。

 

文献概述
本文《The enhanced cancer nanovaccine by bidirectionally blocking CXCL12/CXCR4 axis to inhibit the recurrence and metastasis of triple-negative breast cancer》，发表于Molecular Cancer杂志，回顾并总结了三阴性乳腺癌（TNBC）的免疫治疗挑战及一种新型原位纳米疫苗的开发。该研究基于TNBC的高复发和转移特性，结合CXCL12/CXCR4轴在免疫抑制微环境中的关键作用，设计了可共载siCXCR4与羟基喜树碱（HCPT）的纳米疫苗，以增强抗肿瘤免疫应答并抑制转移。

背景知识
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受（PR）及HER2表达的侵袭性乳腺癌亚型，具有高转移率和较差预后。目前，免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）在TNBC中的响应率较低，主要由于肿瘤微环境中免疫抑制信号的持续激活。CXCL12/CXCR4轴在TNBC细胞及癌相关成纤维细胞（CAFs）中高表达，促进肿瘤侵袭、转移并抑制抗肿瘤免疫应答。树突状细胞（DCs）在抗原呈递及T细胞激活中起核心作用，但其功能在免疫抑制微环境中受限。因此，如何逆转该轴介导的免疫抑制微环境成为提升原位疫苗疗效的关键。该研究通过纳米颗粒共递送HCPT与siCXCR4，靶向TNBC及CAFs，诱导免疫原性细胞死亡（ICD）并促进DC成熟，同时减少CAFs分泌CXCL12，最终逆转免疫抑制微环境，增强抗肿瘤免疫应答，为TNBC免疫治疗提供新策略。

 

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研究方法与实验
研究团队通过共沉淀法构建了HCPT/S@CaP/HA纳米颗粒，该疫苗可靶向TNBC细胞及癌相关成纤维细胞（CAFs），诱导ICD并促进树突状细胞成熟，同时沉默CXCR4表达并抑制CAFs分泌CXCL12，从而双向阻断CXCL12/CXCR4轴。在小鼠模型中，该疫苗显著抑制原位TNBC的生长、复发及自发性肺转移，提升记忆T细胞比例并增强抗原特异性免疫应答。

关键结论与观点

• HCPT/S@CaP/HA纳米疫苗可靶向4T1 TNBC细胞及CAFs，诱导免疫原性细胞死亡（ICD）并释放CRT、HMGB1及ATP，促进DC成熟。
• 该疫苗显著降低CAFs分泌CXCL12，同时抑制TNBC细胞CXCR4表达，双向阻断CXCL12/CXCR4轴，逆转免疫抑制微环境。
• 在动物模型中，HCPT/S@CaP/HA有效抑制原位TNBC生长，减少肺转移，提升CD8+ T细胞浸润及记忆T细胞比例。
• 疫苗处理后的小鼠在再挑战实验中表现出更强的免疫记忆效应，说明该纳米疫苗具有长期抗肿瘤免疫保护潜力。

研究意义与展望
该研究为原位癌症疫苗设计提供了新思路，通过纳米载体共递送化疗药物与基因沉默RNA，实现肿瘤微环境的免疫调控。未来研究可进一步优化该疫苗的递送效率及临床转化潜力，探索其在其他高CXCR4表达肿瘤中的应用。

 

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结语
本研究成功构建了一种新型原位癌症纳米疫苗HCPT/S@CaP/HA，该疫苗通过双向阻断CXCL12/CXCR4轴，有效逆转肿瘤免疫抑制微环境，诱导抗原特异性免疫应答并抑制TNBC复发与转移。研究结果为TNBC免疫治疗提供了潜在的临床转化策略，并为原位疫苗设计提供了新的纳米载体平台。

 

Miao Liu, Weiliang Ye, Qifeng Ji, Daozhou Liu, and Siyuan Zhou. The enhanced cancer nanovaccine by bidirectionally blocking CXCL12/CXCR4 axis to inhibit the recurrence and metastasis of triple-negative breast cancer. Molecular Cancer.