Journal of Hematology & Oncology
DT2216：一种新型BCL-XL降解剂在复发/难治性晚期实体瘤中的首次人体1期临床试验

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该研究首次评估了新型BCL-XL降解剂DT2216在晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学和药效学特征。研究显示DT2216在0.4 mg/kg剂量下可有效降解BCL-XL，同时具有良好的耐受性，仅出现短暂且可逆的血小板减少症，未见严重出血或死亡事件。

 

文献概述
本文《First in human phase 1 study of DT2216, a selective BCL-xL degrader, in patients with relapsed/refractory solid malignancies》发表于《Journal of Hematology & Oncology》杂志，回顾并总结了BCL-XL作为抗凋亡蛋白在癌症治疗中的作用，并介绍了一种新型BCL-XL降解剂DT2216在晚期实体瘤患者中的首次人体1期试验。研究通过剂量递增设计评估RP2D（推荐2期剂量），并分析其药代动力学、药效学及初步疗效。文章总结了DT2216在人体中的安全性和耐受性，并为后续联合治疗策略提供依据。

背景知识
BCL-XL是BCL-2家族蛋白中关键的抗凋亡调控因子，其高表达与肿瘤耐药性密切相关。传统BCL-XL抑制剂如navitoclax在临床中受限于剂量依赖性血小板减少症。DT2216是一种PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）技术开发的小分子BCL-XL降解剂，其通过结合BCL-XL与VHL E3连接酶，诱导泛素-蛋白酶体系统介导的降解，从而避免系统性毒性。由于血小板中VHL表达水平较低，DT2216理论上对血小1期试验中，研究团队评估了不同剂量下血小板计数、药代动力学曲线和BCL-XL降解效率，最终确定推荐剂量为0.4 mg/kg BIW。该研究为BCL-XL靶向治疗在实体瘤中的进一步开发提供了关键支持。

 

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研究方法与实验
本研究采用多中心、开放标签、剂量递增1期临床试验设计，纳入20例既往接受过至少3种系统性治疗且疾病进展的晚期实体瘤患者。DT2216以静脉注射方式给药，剂量范围0.04–0.4 mg/kg，每周两次（BIW），每28天为一个周期。主要终点为RP2D，次要终点包括安全性、药代动力学（PK）和药效学（PD）评估，以及疗效初步分析。BCL-XL蛋白水平在患者外周白细胞中通过Western blot进行检测。安全性评估依据CTCAE v5.0标准，疗效依据RECIST v1.1标准进行影像学评估。

关键结论与观点

• DT2216在人体中表现出剂量依赖的药代动力学特征，AUC和Cmax随剂量递增而增加，半衰期稳定在7–12.8小时，无明显蓄积。
• 在0.4 mg/kg剂量下，DT2216可实现BCL-XL蛋白的快速且持续降解，而VHL蛋白表达未显著下降，表明其作用机制具有高度靶向性。
• 主要不良事件为血小板减少症，但所有患者在4天内血小板计数恢复至>50,000/μL，且未出现严重出血或血小板输注需求。
• 仅观察到1例剂量限制性毒性（DLT），为0.32 mg/kg剂量下的4级血小板减少症，未影响整体安全性。
• 患者中位总生存期为7.9个月，20%患者达到疾病稳定，未观察到完全或部分缓解，但支持其作为联合治疗增敏剂的潜力。

研究意义与展望
本研究首次在人体中评估了BCL-XL降解剂DT2216的安全性和药效特征，确立了其RP2D为0.4 mg/kg BIW。研究结果支持DT2216在血小板毒性较低的前提下靶向BCL-XL，为后续联合化疗或靶向治疗的临床试验提供了基础。未来研究将聚焦于其与紫杉醇、伊立替康等药物的联合疗效，尤其在耐药卵巢癌和转移性纤维板层型肝细胞癌中的应用。

 

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结语
本研究成功评估了DT2216在晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学及药效学特征。DT2216在0.4 mg/kg剂量下可有效降解BCL-XL，且血小板毒性可逆、耐受性良好。研究结果支持其作为潜在的BCL-XL靶向治疗药物，适用于联合治疗策略。未来需进一步评估其在特定肿瘤中的疗效，尤其是在耐药性癌症中的应用前景。

 

Daruka Mahadevan, Minal Barve, Devalingam Mahalingam, Guangrong Zheng, and Daohong Zhou. First in human phase 1 study of DT2216, a selective BCL-xL degrader, in patients with relapsed/refractory solid malignancies. Journal of Hematology & Oncology.