Journal for ImmunoTherapy of Cancer
靶向TNC的CAR-T细胞疗法在胶质母细胞瘤模型中延长生存期

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该研究开发了靶向Tenascin-C（TNC）的CAR-T细胞疗法，展示其在胶质母细胞瘤（GBM）模型中具有强效的抗肿瘤活性和旁观者效应，且无脱靶毒性，为GBM的免疫治疗提供了新的策略。

 

文献概述
本文《Targeting the extracellular matrix with Tenascin-C-specific CAR T cells extends survival in preclinical models of glioblastoma》，发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了CAR-T细胞疗法在胶质母细胞瘤中的应用。研究团队通过靶向TNC的FNIII-D结构域，构建了第二代CAR-T细胞，并在体外及体内模型中评估其抗肿瘤效果。研究发现，这些CAR-T细胞不仅能特异性杀伤TNC阳性GBM细胞，还能通过旁观者效应杀伤TNC阴性细胞，且在体内模型中显著延长小鼠生存期，且无脱靶毒性。

背景知识
胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性的原发性脑肿瘤之一，患者预后极差，目前标准治疗手段包括手术切除、放疗和替莫唑胺化疗，但效果有限。近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在血液肿瘤中取得成功，但在实体瘤中的应用受限于肿瘤特异性抗原的选择和免疫抑制微环境。TNC（Tenascin-C）是一种在多种肿瘤中高表达的细胞外基质蛋白，尤其在GBM中表达显著，且其FNIII-D结构域在正常组织中极少表达，使其成为理想的肿瘤特异性靶点。本研究采用小鼠模型，结合体外和体内实验，验证TNC-CAR T细胞的特异性和抗肿瘤活性，为GBM的免疫治疗提供了新的思路。

 

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研究方法与实验
研究人员构建了靶向TNC的FNIII-D结构域的第二代CAR-T细胞，通过R6N抗体来源的单链可变片段（scFv）与CD28共刺激结构域和CD3ζ信号结构域连接。在体外，评估这些CAR-T细胞的抗原特异性、激活能力及增殖情况，使用TNC阳性及阴性GBM细胞系、神经球及患者肿瘤样本。在体内，采用NOD scid gamma小鼠模型，评估CAR-T细胞的肿瘤浸润能力、诱导癌细胞凋亡效果及小鼠生存期延长情况。

关键结论与观点

• TNC-CAR T细胞在体外与TNC阳性GBM细胞共培养时表现出剂量依赖性激活，并能特异性增殖，而对TNC阴性细胞无反应
• 在体外及体内模型中，TNC-CAR T细胞不仅能杀伤TNC阳性细胞，还可通过旁观者效应杀伤TNC阴性细胞，且无脱靶毒性
• TNC-CAR T细胞在体内有效浸润肿瘤并诱导癌细胞凋亡，显著延长荷瘤小鼠生存期，且在患者来源的非肿瘤组织中无激活反应
• 结合免疫检查点抑制剂（ICB）可进一步提升TNC-CAR T细胞疗效，提示CAR-T细胞早期耗竭是治疗失败的潜在原因

研究意义与展望
本研究首次证明TNC的FNIII-D结构域可作为GBM特异性靶点，TNC-CAR T细胞具有强大的抗肿瘤活性及旁观者效应，为GBM及其他TNC高表达肿瘤的免疫治疗提供了新方向。未来的研究可进一步优化CAR-T细胞持久性及联合治疗方案，以克服肿瘤微环境中的免疫抑制。

 

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结语
本研究首次展示了靶向TNC FNIII-D结构域的CAR-T细胞在胶质母细胞瘤模型中的高效抗肿瘤活性。TNC-CAR T细胞能够特异性识别并杀伤TNC阳性GBM细胞，同时通过旁观者效应清除TNC阴性细胞。在小鼠模型中，该疗法显著延长生存期且无脱靶毒性，结合免疫检查点抑制剂进一步增强疗效。这一策略为GBM的免疫治疗提供了新的靶点和临床前基础，具有良好的转化潜力。

 

Jana de Sostoa, Eliana Marinari, Martin Pedard, Valérie Dutoit, and Denis Migliorini. Targeting the extracellular matrix with Tenascin-C-specific CAR T cells extends survival in preclinical models of glioblastoma. Journal for Immunotherapy of Cancer.