Journal for Immunotherapy of Cancer
高危神经母细胞瘤与非免疫原性癌症的免疫治疗展望

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本文系统回顾了高危神经母细胞瘤（HR-NBL）的免疫治疗进展，并提出了未来20年内的治疗优化方向，包括缩短化疗周期、引入多靶点CAR-T细胞疗法及增强抗肿瘤免疫应答等策略，为非免疫原性癌症的治疗提供了重要参考。

 

文献概述
本文《High-risk neuroblastoma as a model for immunotherapy of non-immunogenic cancers: where might we be in 20 years?》发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了高危神经母细胞瘤的免疫治疗研究进展，分析了当前治疗的局限性，并展望了未来可能的突破方向。文章指出，HR-NBL是一种典型的免疫冷肿瘤，具有低突变负荷、低MHC表达和免疫抑制性微环境，因此对免疫检查点抑制（ICI）疗法响应不佳。

背景知识
神经母细胞瘤是儿童中最常见的颅外实体瘤，高危患者5年无事件生存率曾长期低于40%，但随着抗GD2抗体等免疫疗法的引入，该生存率已提升至50%以上。尽管如此，仍有近半数患者对初始治疗耐药或复发，且长期治疗相关毒性显著。本文进一步探讨了CAR-T细胞疗法、双特异性抗体（bsAb）和基因编辑技术在肿瘤治疗中的潜力，旨在通过多靶点和多效器细胞策略提高肿瘤清除率并降低毒性。此外，文章还提出利用基因编辑、肿瘤微环境调控、表观遗传调节剂等技术，来增强MHC表达、逆转免疫抑制环境，从而提升免疫治疗效果。这些策略不仅对HR-NBL具有重要意义，也为其他冷肿瘤（如前列腺癌、胃肠道癌）的治疗提供了借鉴。

 

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研究方法与实验
文章回顾了高危神经母细胞瘤（HR-NBL）的多模式治疗方案，包括诱导化疗、手术切除、自体干细胞移植及抗GD2抗体联合GM-CSF的巩固治疗。此外，作者分析了CAR-T细胞疗法在HR-NBL中的应用，强调其在肿瘤负荷较低时使用可提高疗效，并探讨了双特异性抗体（GD2×B7-H3 bsAb）在提升肿瘤特异性、降低正常组织毒性中的作用。研究还涉及表观遗传调节剂、小分子抑制剂及基因编辑技术在调控MHC表达和免疫微环境中的潜力。

关键结论与观点

• 抗GD2抗体联合GM-CSF显著提升HR-NBL患者的总体响应率，但部分患者仍出现耐药或复发，提示需要更有效的多靶点免疫疗法。
• 第三代CAR-T细胞疗法在复发/难治性HR-NBL中表现出约63%的响应率，且未见GD2抗原丢失，提示其在低肿瘤负荷时效果更佳。
• 双特异性抗体（如GD2×B7-H3 bsAb）可显著提高肿瘤特异性，减少对正常组织的交叉反应，为冷肿瘤治疗提供新策略。
• 未来治疗策略可能包括缩短诱导化疗周期，早期引入CAR-T细胞治疗，避免双重移植和长期毒性。
• 基因编辑和合成生物学技术有望降低CAR-T细胞疗法成本，提高可及性。
• 该策略可推广至其他冷肿瘤（如卵巢癌、前列腺癌等），通过双靶点或多靶点识别系统提升治疗特异性。

研究意义与展望
文章强调，当前免疫疗法在冷肿瘤中的挑战可通过多靶点、双特异性识别机制、表观遗传调节和CAR-T细胞工程等手段克服。未来20年，这些技术有望显著提高HR-NBL及其他冷肿瘤的治愈率，同时减少治疗相关毒性，使免疫疗法更安全、有效、可及。

 

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结语
本文系统总结了高危神经母细胞瘤的免疫治疗现状与未来方向，指出当前疗法仍存在响应率低、毒性高和耐药复发等问题。通过引入多靶点抗体、双特异性识别系统、CAR-T细胞疗法及表观遗传调节剂，有望显著提升疗效并降低正常组织毒性。此外，基因编辑和合成生物学技术的发展可能降低免疫疗法成本，使其更广泛应用于儿童及成人冷肿瘤治疗。未来，这些策略将为高危神经母细胞瘤及其他低突变负荷癌症提供新的治疗范式，推动精准医学和个性化免疫治疗的发展。

 

Paul M Sondel, Alexander L Rakhmilevich, Israrul H Ansari, and Amy K Erbe. High-risk neuroblastoma as a model for immunotherapy of non-immunogenic cancers: where might we be in 20 years?. Journal for Immunotherapy of Cancer.