Journal for Immunotherapy of Cancer
人工智能驱动的肿瘤微环境空间分析揭示非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药后免疫治疗响应特征

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该研究创新性地应用AI驱动的空间分析技术，系统评估EGFR突变型非小细胞肺癌患者在获得TKI耐药后肿瘤微环境的动态变化，发现肿瘤区域中肿瘤浸润淋巴细胞减少而内皮细胞增加，并且这些变化与免疫检查点抑制剂治疗反应和无进展生存期显著相关，为耐药后免疫治疗决策提供潜在生物标志物。

 

文献概述
本文《人工智能驱动的空间分析评估EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药的非小细胞肺癌患者的肿瘤微环境》，发表于Journal for Immunotherapy of Cancer杂志，回顾并总结了EGFR突变型非小细胞肺癌患者在接受EGFR-TKI治疗后微环境的空间动态变化，以及其对后续免疫治疗疗效的预测价值。

背景知识
非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要亚型，其中EGFR突变型肿瘤约占东亚人群的40%-60%。EGFR-TKIs（如厄洛替尼、吉非替尼）是这些患者的首选一线治疗，但几乎所有患者最终会产生获得性耐药，二线治疗以铂类为基础，但疗效有限。免疫检查点抑制剂（ICIs）在EGFR突变型NSCLC中疗效不佳，部分原因在于其“免疫冷”肿瘤微环境（TME），表现为低水平的TILs、TLS等免疫细胞浸润。尽管已有研究提示TKI耐药可能诱导TME重塑，但其具体空间分布变化及临床意义尚不明确。此外，AI空间分析技术在预测免疫治疗反应中的潜力已在多个癌种中验证，但尚未应用于EGFR-TKI耐药的NSCL0C患者群体。本研究通过AI驱动的空间分析工具（Lunit SCOPE IO）系统性分析配对的TKI前、后样本，揭示TME在耐药后发生显著改变，并与ICIs疗效相关，为临床治疗策略提供新视角。

 

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研究方法与实验
研究团队使用AI驱动的TME分析工具Lunit SCOPE IO，对143例EGFR突变型NSCLC患者的TKI前、后配对样本进行全切片图像分析，自动识别肿瘤区域、基质、TILs、TLSs、成纤维细胞和内皮细胞（ECs）等成分的空间分布。此外，利用空间转录组学和bulk RNA-seq数据验证AI分析结果。研究数据包括真实世界临床队列（89例接受ICIs单药治疗）和ATTLAS III期临床试验队列（54例接受ABCP或化疗）。主要研究终点为ORR和PFS，并通过Kaplan-Meier和Cox比例风险模型进行生存分析。

关键结论与观点

• TKI耐药后样本中，肿瘤区域（CA）的TIL水平显著下降（p=0.045），而ECs水平显著上升（p=005）。
• CA中较高的TIL和EC水平均与ICIs治疗更好的ORR和PFS显著相关（TIL: ORR 41.7% vs 9.7%，p=0.003；PFS HR 0.41；EC: ORR 19.3% vs 3.7%，p<0.01；PFS HR 0.44）。
• CA中高水平Fibs与较差PFS相关（HR 1.68）。
• 在ATTLAS队列中，TIL与ABCP治疗的PFS显著相关（HR 0.42），EC与PFS呈边缘显著性（HR 0.29, p=0.067）。
• AI分析与转录组数据（包括ssGSEA和bulk RNA-seq）高度一致，验证其生物学相关性。
• 不同EGFR突变亚型（19del vs L858R）表现出不同的TME重塑模式，L858R突变患者TIL维持而EC升高，提示其对ICIs的潜在敏感性更高。
• 尽管PD-L1 TPS在TKI后升高，但其与临床疗效无明确相关性，提示TME的复杂性可能超越PD-L1表达。

研究意义与展望
该研究为TKI耐药后NSCLC患者的免疫治疗决策提供了基于空间TME分析的潜在生物标志物，特别是TIL和EC水平。未来可进一步探索AI分析在更大队列中的临床适用性，以及其与多组学整合的预测价值。此外，纳入EC指标可能提高TIL单独预测的准确性，为耐药患者个体化治疗提供更优方案。

 

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结语
本研究系统性评估了EGFR突变型非小细胞肺癌患者在接受EGFR-TKI治疗后肿瘤微环境的空间变化，并揭示了这些变化与后续免疫治疗反应的显著关联。AI驱动的空间分析不仅提高了对TME动态变化的识别能力，还为临床决策提供了非侵入性、可扩展的工具。尽管PD-L1表达在TKI后升高，但其临床预测价值有限，而TIL和EC水平的AI分析则可有效分层患者并预测ICIs疗效。这些发现强调了在耐药后进行微环境再评估的必要性，并为基于AI的TME分析在肿瘤免疫治疗中的应用提供了临床证据支持。

 

Yeong Hak Bang, Geun-Ho Park, Jin Woo Oh, Chan-Young Ock, and Se-Hoon Lee. Artificial intelligence-powered spatial analysis of tumor microenvironment in patients with non-small cell lung cancer with acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitor. Journal for Immunotherapy of Cancer.