Journal of Hematology & Oncology
PSMA靶向CAR-M疗法驱动糖酵解重编程以增强前列腺癌免疫治疗

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该研究首次系统性地探索了PSMA靶向CAR-M细胞在前列腺癌免疫治疗中的应用，并揭示了其通过糖酵logisticsic重编程增强抗肿瘤功能的机制，为CAR-M治疗在实体瘤中的应用提供了新思路。

 

文献概述
本文《PSMA-targeted CAR-macrophages drive glycolytic reprogramming for enhanced prostate cancer immunotherapy》，发表于Journal of Hematology & Oncology杂志，回顾并总结了CAR-M细胞在前列腺癌免疫治疗中的作用机制及其抗肿瘤潜力。文章重点探讨了CAR-M细胞在识别PSMA阳性前列腺癌细胞后所触发的代谢重编程及其对免疫治疗效果的影响。

背景知识
前列腺癌是全球男性中常见的恶性肿瘤之一，其治疗靶点研究长期聚焦于PSMA（前列腺特异性膜抗原），该分子在前列腺癌细胞表面高度表达，是CAR-T及CAR-M细胞治疗的理想靶标。尽管CAR-T细胞在血液肿瘤中取得显著疗效，但在实体瘤中因肿瘤浸润能力差及CRS（细胞因子释放综合征）严重限制其应用。CAR-M疗法利用巨噬细胞的天然肿瘤归巢能力和抗原特异性吞噬功能，避免了CRS风险，成为新一代免疫细胞治疗的热点。本研究通过构建靶向PSMA的CAR-M细胞，评估其在体外及小鼠模型中的抗肿瘤活性，进一步揭示其在与PSMA阳性肿瘤细胞共培养后，发生显著的糖酵解增强和氧化磷酸化抑制，从而提升CAR-M细胞的抗肿瘤能力。

 

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研究方法与实验
研究人员构建了靶向PSMA的CAR-M细胞，通过流式细胞术检测CAR表达水平，并在体外评估其吞噬活性及细胞毒性。进一步利用小鼠异种移植模型评估CAR-M细胞的肿瘤抑制能力，并通过H&E染色、Ki-67、PSMA、CD68及IL-1β表达分析肿瘤组织的病理变化。同时，通过RNA测序分析CAR-M细胞与LNCaP细胞共培养后的基因表达谱，结合代谢组学和Seahorse实验验证代谢重编程，尤其是糖酵ysis和氧化磷酸化的相关基因变化。此外，使用2-DG抑制糖酵解，以评估其对CAR-M细胞杀伤能力的影响。

关键结论与观点

• CAR-M细胞在体外与LNCaP细胞共培养时表现出显著增强的吞噬活性及细胞毒性。
• CAR-M细胞在识别PSMA后发生M1型极化，上调促炎基因（如Cxcl10、Il6、Il1b、Il23a），同时M2型基因（如Cd163、Mrc1、Arg1、Retnla）表达下调。
• 在小鼠模型中，CAR-M细胞显著抑制肿瘤生长，降低Ki-67和PSMA表达，提高凋亡及CD68、IL-1β水平。
• RNA测序显示CAR-M细胞与LNCaP共培养后有1,565个差异表达基因，主要富集于细胞因子信号、M1极化和炎症反应。
• 代谢分析揭示CAR-M细胞中糖酵解相关基因上调，而氧化磷酸化相关基因抑制，Seahorse实验进一步验证OCR下降和ECAR上升。
• 2-DG处理显著抑制CAR-M细胞的抗肿瘤能力，表明糖酵解重编程对CAR-M细胞激活至关重要。

研究意义与展望
本研究首次揭示PSMA靶向CAR-M细胞通过糖酵解重编程增强其抗肿瘤活性，为前列腺癌免疫治疗提供新的策略。未来研究可进一步优化CAR结构，探索其在其他实体瘤中的适用性，并验证其临床转化潜力。

 

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结语
该研究为CAR-M细胞在实体瘤治疗中的应用提供了重要证据，尤其在前列腺癌中展示其优越的抗肿瘤活性及安全特性。通过揭示糖酵解在CAR-M细胞功能中的核心作用，为后续优化免疫细胞代谢状态提供了新方向。未来研究应关注CAR-M在人体中的耐受性、持久性及抗肿瘤能力，推动其在临床转化中的应用，同时探索其在其他肿瘤类型中的广谱性。

 

Yangli Xu, Duoli Xie, Chunhao Cao, Chao Liang, and Xiushan Yin. PSMA-targeted CAR-macrophages drive glycolytic reprogramming for enhanced prostate cancer immunotherapy. Journal of Hematology & Oncology.