Molecular Cancer
肿瘤细胞死亡与免疫微环境的交互作用
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本综述系统评估了不同调节性细胞死亡（RCD）通路在抗肿瘤免疫中的作用，特别强调了免疫原性细胞死亡（ICD）在重塑肿瘤免疫微环境（TIME）中的关键角色。研究还探讨了通过RCD诱导的治疗策略，如化疗、放疗、溶瘤病毒和纳米技术平台，如何将‘冷肿瘤’转化为‘热肿瘤’，并增强免疫检查点抑制剂的疗效。文章为下一代精准免疫治疗提供了新的思路。
文献概述
本文《Therapeutic targeting of cell death-immune crosstalk in cancer to rewire the tumor immune microenvironment》，发表于Molecular Cancer杂志，回顾并总结了多种调节性细胞死亡（RCD）机制，包括凋亡、坏死性凋亡、焦亡、铁死亡、铜死亡等，及其在抗肿瘤免疫应答中的调控作用。研究重点在于肿瘤细胞死亡如何通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）和细胞因子来激活抗肿瘤免疫，并重塑TIME，从而影响免疫治疗效果。文章还探讨了不同RCD通路在肿瘤免疫治疗中的协同或拮抗作用，以及如何通过调控免疫细胞死亡来增强抗肿瘤免疫疗法。
背景知识
肿瘤免疫微环境（TIME）是决定抗肿瘤免疫应答强度和治疗耐药性的关键因素。传统细胞死亡形式如凋亡通常被认为免疫沉默，但某些化疗药物（如蒽环类药物）可通过诱导免疫原性凋亡释放DAMPs，从而激活树突状细胞（DCs）并促进T细胞和NK细胞的抗肿瘤应答。坏死性凋亡和焦亡则通过释放促炎因子和激活免疫细胞，使TIME从免疫抑制转向免疫刺激，提高肿瘤对免疫检查点抑制剂的敏感性。铁死亡和铜死亡则通过脂质过氧化和金属离子积累诱导免疫激活，但同时也可能促进免疫抑制细胞（如Treg、MDSC）的募集，影响治疗效果。文章还讨论了PANoptosis（多种细胞死亡程序的整合）和NETosis（中性粒细胞死亡释放NETs）在肿瘤免疫中的新兴角色，为精准免疫治疗提供了新的靶点。
研究方法与实验
文章系统分析了不同调节性细胞死亡（RCD）通路的分子机制及其在TIME中的作用，包括凋亡、坏死性凋亡、焦亡、铁死亡和铜死亡的信号通路及关键分子（如Caspase、RIPK1/RIPK3、GSDMD、GPX4、CTR1等）。研究还评估了不同死亡形式如何通过释放DAMPs（如CRT、HMGB1、ATP）和促炎因子（如IL-1β、IL-18）来影响DC成熟、T细胞激活及NK细胞功能。此外，作者还探讨了纳米材料、溶瘤病毒、免疫检查点抑制剂等治疗策略如何与RCD通路协同作用，增强抗肿瘤免疫。研究还分析了多种动物模型和体外系统中诱导RCD的实验方法及其对免疫细胞浸润和功能的影响。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究为基于RCD通路的精准免疫治疗策略提供了理论框架，尤其在克服免疫治疗耐药方面具有重要价值。未来研究应聚焦于不同肿瘤类型中RCD的动态调控机制、DAMP释放的时空特征及免疫细胞死亡的干预策略，以优化联合治疗方案。此外，纳米技术和基因编辑工具（如CRISPR）在调控RCD中的应用也值得进一步探索。
结语
本研究全面总结了调节性细胞死亡（RCD）通路在肿瘤免疫微环境（TIME）重塑中的作用，强调了ICD、坏死性凋亡、焦亡、铁死亡和铜死亡在激活抗肿瘤免疫中的机制差异及治疗潜力。通过调控不同死亡通路，可有效增强树突状细胞成熟、T细胞浸润及NK细胞功能，同时抑制免疫抑制细胞（如Treg、MDSC）的积累，从而提升免疫治疗响应。研究还指出，尽管RCD在理论上有巨大潜力，但在临床应用中仍需优化其特异性及与免疫检查点抑制剂的协同作用。这些发现为开发新一代基于细胞死亡调控的肿瘤免疫治疗策略奠定了基础。
