Advanced drug delivery reviews
机器学习与人工智能在PBPK建模型中的机遇与挑战

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本文系统综述了机器学习和人工智能在PBPK模型中的应用，强调了其在参数估计、模型优化和不确定性量化方面的潜力，为药物研发提供了创新性解决方案。

 

文献概述
本文《机器学习与人工智能在生理药代动力学建模中的应用》，发表于《Advanced drug delivery reviews》杂志，回顾并总结了机器学习（ML）和人工智能（AI）在生理药代动力学（PBPK）建模中的最新进展，以及它们在解决传统模型参数不确定性、优化生物分布预测方面的潜力。文章还探讨了未来AI/ML在药物开发中的扩展应用，特别是在儿科、老年患者等特殊人群中的应用，以及在疫苗开发和毒性评估中的价值。

背景知识
生理药代动力学（PBPK）模型是一种基于生理和生化参数的计算工具，用于预测药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程。该方法通过多隔室模型，结合药物特性和生物系统复杂性，已在小分子药物、蛋白质治疗剂、纳米药物等研究中广泛使用。然而，PBPK模型在参数估计和模型结构优化方面仍面临显著挑战，尤其是在跨物种或特殊人群的预测中，传统实验手段受限于成本、伦理和可及性。近年来，机器学习和AI技术的引入为PBPK建模提供了新的可能性，例如通过拉丁超立方采样（LHS）、蒙特卡洛（MC）模拟、集成建模和神经网络等技术，优化参数估计并提升模型的预测能力。

 

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研究方法与实验
本文讨论了多种机器学习与人工智能技术在PBPK建模中的应用，包括拉丁超立方采样（LHS）、蒙特卡洛（MC）模拟、集成建模、决策树、随机森林、遗传算法、梯度提升等。这些方法被用于参数估计、模型优化、不确定性量化和生物分布预测。例如，LHS技术被用于参数空间的系统化采样，结合敏感性分析提高模型收敛性；集成建模方法通过多模型一致性提升预测准确性；神经网络和大型语言模型（LLMs）则被用于从有限数据中推断药物特性，辅助模型构建。

关键结论与观点

• 机器学习技术如LHS和MC模拟可有效降低PBPK模型中的参数不确定性，提升模型的收敛性和预测能力。
• 集成建模策略在数据稀疏或机制不完全已知的情况下，能显著提高药物分布预测的准确性。
• 神经网络和大型语言模型可用于药物特性推断，特别是在数据匮乏的情况下，提高模型的泛化能力。
• AI辅助PBPK建模在纳米药物、抗体药物和小分子药物研究中已取得成功，但仍需面对纳米粒子制造差异等现实挑战。
• 未来AI/ML技术将更深入地整合进PBPK模型，用于药物早期筛选、优化制剂设计，并减少动物实验依赖。

研究意义与展望
该研究强调了AI/ML在PBPK建模中的关键作用，尤其是在数据获取受限或参数高度不确定的情况下。通过减少实验成本、优化参数估计、提升模型可解释性，AI技术有望推动PBPK模型更早应用于药物研发流程。此外，随着数据库管理、数据挖掘和自动化建模技术的发展，PBPK模型在药物开发中的适用性将显著增强，最终可能在监管申报和临床决策中发挥更大作用。

 

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结语
PBPK建模在药物开发中具有高度应用价值，尤其在特殊人群和复杂制剂研究中。然而，模型的准确性受限于生理参数的不确定性、实验成本高昂以及跨物种数据的不一致性。机器学习和AI技术的引入为解决这些问题提供了新的工具，例如拉丁超立方采样优化参数空间、蒙特卡洛模拟评估个体间变异、集成建模提升模型鲁棒性、神经网络和大型语言模型辅助结构-性质关系推断。这些方法不仅提高了模型的预测能力，还减少了对实验数据的依赖，为药物开发的早期阶段提供了高效、低成本的建模策略。未来，随着AI技术的不断演进，PBPK建模有望在基因治疗、疫苗开发、肿瘤药效评估等多个领域发挥更大作用，为个性化药物设计和精准医疗提供数据支撑。

 

Anne M Talkington, Yanguang Cao, Anthony J Kearsley, and Samuel K Lai. Opportunities for machine learning and artificial intelligence in physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) modeling. Advanced drug delivery reviews.