Journal for Immunotherapy of Cancer
用于癌症免疫治疗研究的体外和体内模型
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该研究系统综述了当前用于癌症免疫治疗研究的体外和体内模型，重点强调了患者来源样本和人源化小鼠模型在模拟人类肿瘤免疫微环境中的重要性。文章提供了详实的实验方法比较，并讨论了各模型在再现人类癌症免疫生物学特征方面的潜力与局限。
文献概述
本文《Preclinical ex vivo and in vivo models to study immunotherapy agents and their combinations as predictive tools toward the clinic》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了癌症免疫治疗研究中常用的体外和体内实验模型。文章指出，虽然许多成功的抗癌疗法在临床前研究中显示出良好效果，但这些模型在模拟人类肿瘤的个体间异质性、细胞内异质性以及慢性免疫监视的免疫编辑效应方面仍存在明显局限。研究进一步强调了患者来源样本和人源化小鼠模型在提升临床前研究预测能力中的应用价值。
背景知识
癌症免疫治疗领域近年来发展迅速，免疫检查点抑制剂（ICIs）在临床中已取得显著成效。然而，许多在小鼠模型中有效的治疗策略在临床试验中未能复现疗效，这主要归因于人鼠免疫系统间的生物学差异。此外，人类癌症具有高度个体间异质性，且其发生发展通常经历多阶段，伴随持续的免疫监视和免疫编辑过程。因此，传统的二维细胞培养、移植性同基因小鼠模型等在模拟这些复杂免疫微环境特征方面存在明显不足。为弥补这些缺陷，研究者开发了包括类器官、微流控系统、患者来源异种移植（PDX）和人源化小鼠等在内的多种先进模型。这些模型在模拟人类免疫系统与肿瘤微环境互作、预测免疫治疗疗效和毒性方面展现出更强的潜力，但其技术挑战和成本仍需优化。
研究方法与实验
文章系统比较了多种体外和体内模型在癌症免疫治疗研究中的应用。体外模型包括二维和三维细胞培养系统，其中3D类器官培养及微流控系统可更好地模拟肿瘤微环境，提高免疫细胞与肿瘤细胞的互作真实性。体内模型则涵盖自发性肿瘤小鼠、基因工程小鼠（GEMMs）、移植性同基因小鼠模型及人源化小鼠模型。人源化小鼠模型通过移植人类肿瘤组织和免疫细胞，可模拟肿瘤-免疫系统相互作用，并用于评估PD-1/PD-L1等靶向治疗的疗效。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究为癌症免疫治疗的临床前模型选择提供了系统性参考，并指出现有模型在模拟人类癌症免疫编辑和慢性免疫监视方面仍需进一步优化。未来研究应聚焦于提升人源化小鼠模型的免疫系统完整性，同时探索多器官芯片及跨组织共培养系统，以更全面模拟人类免疫-肿瘤互作网络。此外，文章建议加强患者来源样本的获取与处理技术，以提升模型的个体化预测能力。
结语
本文系统回顾了当前癌症免疫治疗研究中常用的临床前模型，包括2D/3D细胞培养、小鼠移植模型及人源化小鼠模型。文章强调了这些模型在模拟人类癌症免疫生物学中的优劣，并指出人源化模型在评估肿瘤-免疫系统相互作用及预测免疫治疗疗效方面的关键作用。尽管已有技术进步，如MISTRG和NSG-SGM3等多基因敲入小鼠模型在髓系细胞重建方面优于传统模型，但其仍存在稳定性差、免疫毒性高、成本高等问题。未来研究需进一步优化模型，使其更贴近真实人类肿瘤免疫微环境，以提高临床前研究的预测价值。此外，文章建议结合患者来源肿瘤片段培养、类器官共培养和人源化小鼠模型，以实现个体化免疫治疗研究的突破。
