Cardiovascular Research
Rbm20 antisense oligonucleotides alleviate diastolic dysfunction in a mouse model of cardiometabolic heart failure

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本文通过Rbm20-ASO干预，在模拟人类HFpEF复杂共病的小鼠模型中，有效改善左心室舒张功能，同时维持收缩功能。该研究为HFpEF治疗提供了一种新策略，尤其在系统性共病存在的情况下仍能发挥作用。

 

文献概述
本文《Rbm20 antisense oligonucleotides alleviate diastolic dysfunction in a mouse model of cardiometabolic heart failure (HFpEF)》，发表于《Cardiovascular Research》杂志，回顾并总结了Rbm20作为剪接调控因子在调节titin异构体表达中的作用，并探索其在舒张性心力衰竭中的治疗潜力。研究通过25 mg/kg剂量的Rbm20-ASO干预，成功诱导N2BA-N titin异构体表达，显著改善舒张功能，且无明显收缩功能受损，表明该策略具有临床转化潜力。

背景知识
心力衰竭伴保留射血分数（HFpEF）是一种常见且致死率高的疾病，其特征为左心室舒张功能障碍，常见于肥胖、高血压、糖尿病等系统性炎症和代谢异常背景下。Titin作为心肌被动刚度的关键调控蛋白，其剪接异构体由RBM20蛋白决定，其中N2B异构体较硬，而N2BA-N等异构体则更具顺应性。已有研究显示，RBM20的完全或部分敲除可诱导更顺应的titin异构体，降低左心室刚度。然而，当前缺乏针对HFpEF中titin调控的系统性治疗策略，且如何在复杂共病背景下优化ASO剂量仍具挑战。本文通过2-hit HFpEF小鼠模型，系统评估Rbm20-ASO干预对舒张功能的影响，并揭示其在维持收缩功能的同时改善舒张功能的能力。研究进一步分析了Rbm20敲低对基因剪接和表达的全局影响，为RBM20作为HFpEF治疗靶点提供了新的分子机制支持。

 

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研究方法与实验
研究使用成年雄性C57BL/6N小鼠，通过高脂饮食与L-NAME处理16周构建HFpEF模型。随后随机分为Rbm20-ASO（25 mg/kg，每周一次，6周）与PBS对照组。通过超声心动图、压力-容积分析、完整心肌细胞力学测量及RNA测序评估心脏功能与分子变化。

关键结论与观点

• 部分抑制RBM20（约50%蛋白表达下降）可有效上调N2BA-N titin异构体，使其占总titin的50%，显著改善舒张功能。
• Rbm20-ASO治疗有效降低左心室舒张末期压力（LVEDP）与舒张刚度（EDPVR β），并改善舒张期充盈受限的超声心动图参数（E/A ratio, E/e’ ratio）。
• 尽管存在系统性共病（如代谢综合征），Rbm20-ASO仍可有效改善舒张功能，表明其治疗效果具有一定的共病耐受性。
• 在细胞水平，Rbm20-ASO治疗的小鼠心肌细胞表现出较低的舒张期被动刚度与正常的收缩功能，证实其作用机制主要通过titin蛋白的剪接调控。
• RNA测序分析显示，Rbm20-ASO治疗可影响多个与titin剪接相关的基因，包括Camk2d、Ldb3、Ank3和Ryr2，但其影响程度较小，且主要为剪接变化而非全局表达变化。
• 此外，Rbm20-ASO干预还导致免疫反应相关基因的差异表达，其中部分基因（如Col3a1、Loxl2）在HFpEF小鼠中表达上调，但其表达变化幅度较小，提示titin剪接调控为主要治疗效应。

研究意义与展望
本研究首次在具有系统性共病的HFpEF小鼠模型中系统评估Rbm20-ASO治疗的剂量效应，为该策略在临床前研究中的应用提供了依据。未来可进一步探索不同剂量RBM20抑制对其他剪接底物的影响，评估其在不同HFpEF亚型中的疗效，以及长期治疗的安全性。此外，该策略可能适用于其他心肌纤维化或舒张功能障碍相关疾病。

 

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结语
本文研究证明，通过Rbm20-ASO干预，可有效诱导N2BA-N titin异构体表达，从而改善舒张功能，即使在系统性代谢紊乱和炎症背景下仍能维持收缩功能。这一策略为HFpEF的治疗提供了新的分子靶向路径，且在小鼠模型中表现出良好的剂量控制与治疗窗口。推荐链接中的基因编辑与药物开发服务可支持进一步的RBM20靶向研究与相关疾病模型构建，为转化研究提供平台支持。

 

Mei Methawasin, Stefan Meinke, Michael H Radke, Henk Granzier, and Michael Gotthardt. Rbm20 antisense oligonucleotides alleviate diastolic dysfunction in a mouse model of cardiometabolic heart failure (HFpEF). Cardiovascular Research.