Journal of Hematology & Oncology
通用供体CAR-T细胞治疗的最新进展与挑战

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本文全面综述了通用供体CAR-T细胞治疗的最新进展，系统分析了基因编辑技术、制造创新和临床试验结果，重点探讨了移植物抗宿主病、宿主抗移植物反应、脱靶效应和基因毒性等关键挑战，为通用供体CAR-T细胞治疗的临床转化提供了重要参考。

 

文献概述
本文《Genome-edited allogeneic CAR-T cells: the next generation of cancer immunotherapies》，发表于《Journal of Hematology & Oncology》，回顾并总结了通用供体CAR-T细胞治疗的发展现状及关键挑战。文章进一步分析了基因编辑技术在该领域中的应用，包括ZFN、TALEN、CRISPR系统等，以及它们在解决免疫排斥和脱靶效应中的潜力。

背景知识
CAR-T细胞疗法是一种革命性的癌症免疫治疗手段，已在血液系统恶性肿瘤如B细胞急性淋巴细胞白血业（B-ALL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中展现出显著疗效。然而，自体CAR-T细胞治疗存在制造周期长、成本高、个体差异大等问题。通用供体CAR-T细胞（Universal CAR-T）旨在解决这些问题，通过基因编辑技术消除供体与受体之间的免疫排斥反应，如移植物抗宿主病（GVHD）和宿主抗移植物反应（HVGR）。同时，通用供体CAR-T细胞可通过建立细胞库实现规模化生产，为更多患者提供标准化治疗方案。尽管通用CAR-T在临床前研究中展现出良好疗效，但其在脱靶效应、基因毒性、肿瘤微环境适应性等方面仍需进一步优化。

 

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研究方法与实验
文章系统分析了多种基因编辑工具在通用供体CAR-T细胞制造中的应用，包括ZFN、TALEN、CRISPR-Cas9、MegaTAL、ARCUS等。这些工具通过靶向TCRαβ、HLA分子、免疫检查点等，减少GVHD和HVGR风险。同时，文章比较了不同基因编辑技术的效率、脱靶风险、编辑精度等，以筛选最优编辑策略。

关键结论与观点

• 通用供体CAR-T细胞可显著降低制造成本与时间，提高治疗可及性。
• 基因编辑技术如CRISPR/Cas9、TALEN等可有效敲除TCRαβ和HLA分子，从而减少免疫排斥反应。
• 脱靶效应和基因毒性仍是通用供体CAR-T细胞治疗中亟待解决的安全问题。
• HLA-E和HLA-G表达可增强CAR-T细胞的NK细胞逃逸能力，提升存活率。
• 诱导性多能干细胞（iPSC）来源的CAR-T细胞具备高扩增能力，适用于肿瘤治疗。
• γδT细胞和DNT细胞作为非-αβT细胞来源，展现出良好的抗肿瘤活性和低GVHD风险。
• 通用供体CAR-T细胞在实体瘤治疗中仍受限于肿瘤微环境的免疫抑制。

研究意义与展望
通用供体CAR-T细胞为癌症免疫治疗提供了新的标准化、可规模化治疗策略。文章强调，未来应聚焦于优化基因编辑工具、提升编辑精度、开发非-viral基因导入系统，并建立标准化监测方案以确保治疗安全。此外，体内CAR-T细胞工程化技术可能进一步降低制造门槛，实现个性化、即用型治疗方案。

 

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结语
通用供体CAR-T细胞疗法代表了癌症免疫治疗的重要演进，通过基因编辑技术克服了自体T细胞制备的瓶颈，使治疗更加快速、可及。然而，仍需解决脱靶效应、基因毒性、免疫排斥反应等问题。本文系统综述了当前主流基因编辑平台的优劣势，并探讨了iPSC、γδT细胞、DNT细胞等替代性细胞来源的应用潜力。未来，随着基因编辑工具的不断优化及体内工程化策略的发展，通用供体CAR-T细胞有望在血液系统肿瘤和实体瘤中实现更广泛的临床应用，为全球更多癌症患者提供标准化、高效的免疫治疗方案。

 

Jingchao Su, Yifei Zeng, Zhuojin Song, Yuhua Li, and Sanfang Tu. Genome-edited allogeneic CAR-T cells: the next generation of cancer immunotherapies. Journal of Hematology & Oncology.