Molecular Cancer
基于RNA的双重功能系统逆转肿瘤免疫逃逸增强MHC-I抗原呈递

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该研究开发了一种双重功能的RNA系统，通过靶向PCSK9的siRNA和编码肿瘤抗原的mRNA共递送，有效提升肿瘤细胞MHC-I的表达水平和抗原呈递效率，显著增强抗肿瘤免疫应答。在正位肝癌和黑色素瘤小鼠模型中，该系统展现出优越的肿瘤生长抑制效果，为提高现有mRNA疫苗的治疗响应率提供了新策略。

 

文献概述
本文《Reversal of tumour immune evasion via enhanced MHC-Class-I antigen presentation by a dual-functional RNA regulated system》发表于《Molecular Cancer》杂志，回顾并总结了肝细胞癌（HCC）中MHC-I分子表达下调与免疫逃逸和免疫治疗响应率低的关系，提出了一种基于RNA的双重功能调节系统，该系统通过同时抑制PCSK9并增强MHC-I抗原呈递能力，从而恢复CD8+ T细胞介导的免疫监视，为肿瘤免疫治疗提供新思路。

背景知识
在多种晚期实体瘤如肝细胞癌（HCC）、黑色素瘤等中，免疫检查点抑制剂（ICI）和mRNA疫苗已成为一线治疗的重要组成部分，但仍存在总体响应率低的问题。肿瘤免疫逃逸的典型机制包括MHC-I分子表达下调和肿瘤抗原丢失。PCSK9作为MHC-I的关键调控因子，其表达水平与HCC患者预后显著相关。研究团队基于氟化脂质纳米颗粒（LNP）平台，将PCSK9 siRNA与肿瘤抗原mRNA共同封装，靶向肝脏，增强抗原呈递并激活抗肿瘤免疫。该研究为提升mRNA疫苗在免疫治疗中的疗效提供了实验支持，并通过单细胞测序深入解析了肿瘤微环境（TME）的重塑机制。

 

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研究方法与实验
研究首先评估了HCC患者肿瘤与癌旁组织中MHC-I的表达水平，分析其与预后及免疫治疗响应的相关性。随后，PCSK9被确定为唯一与HCC患者预后显著相关的MHC-I调控因子。研究构建了一种双重功能RNA系统，将靶向PCSK9的siRNA与编码肿瘤抗原的mRNA共同封装于氟化LNP中，并在小鼠HCC和黑色素瘤模型中进行疗效评估，通过流式细胞术、免疫组化、单细胞RNA测序等手段分析抗原呈递效率和肿瘤微环境变化。

关键结论与观点

• 在HCC患者中，HLA-I分子表达显著下调，且与较差的预后和免疫治疗响应率呈正相关。
• PCSK9是唯一与HCC患者预后显著相关的MHC-I调控因子，靶向PCSK9可显著提高MHC-I表达水平，促进抗原呈递效率。
• 双重功能RNA系统（h-LNP）通过同时递送PCSK9 siRNA和抗原mRNA，可提升肿瘤细胞的抗原呈递效率达6倍，显著增强CD8+ T细胞和NK细胞浸润，降低M2型巨噬细胞比例。
• 在小鼠正位HCC模型中，h-LNP治疗组的肿瘤生长显著抑制，生存期延长，且效果优于单独siRNA或mRNA治疗。
• 单细胞测序分析显示，h-LNP治疗重塑了肿瘤微环境，增加T细胞、NK细胞比例，提升其细胞毒性和增殖能力。

研究意义与展望
该研究为提高mRNA疫苗在HCC等实体瘤中的治疗效果提供了新的RNA调控系统，为个性化肿瘤疫苗设计提供了理论基础。未来可进一步探索该系统在多瘤型中的应用潜力，以及与其它免疫调节剂联合治疗的可能性，以推动其临床转化。

 

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结语
本研究通过构建一种基于LNP的双重功能RNA系统，有效逆转了HCC肿瘤细胞的MHC-I下调和抗原呈递缺陷，显著增强抗肿瘤免疫应答。该系统在正位HCC和黑色素瘤小鼠模型中均表现出优越的抗肿瘤活性，且通过单细胞测序深入解析了肿瘤微环境的免疫细胞动态变化。研究为当前mRNA疫苗在抗原呈递效率和免疫原性方面的局限提供了改进方向，具有广泛的临床转化潜力，尤其适用于低MHC-I表达或抗原呈递缺陷的难治性肿瘤患者。

 

Chaoyang Meng, Huipeng Zhang, Xuewen Yi, Hongjun Li, and Qi Ling. Reversal of tumour immune evasion via enhanced MHC-Class-I antigen presentation by a dual-functional RNA regulated system. Molecular Cancer.