Journal for Immunotherapy of Cancer
O-GlcNAc转移酶通过靶向糖皮质激素受体促进子宫内膜癌免疫逃逸和免疫治疗耐药

小赛推荐：

本研究揭示了O-GlcNAc转移酶（OGT）与糖皮质激素受体（GR）之间的新型分子相互作用，为子宫内膜癌免疫治疗耐药性提供了潜在解决方案。该机制涉及葡萄糖代谢重编程与免疫检查点调控的交叉对话，为癌症免疫逃逸研究提供了新的视角。

 

文献概述
本文《O-GlcNAc转移酶通过靶向糖皮质激素受体促进子宫内膜癌免疫逃逸和免疫治疗耐药》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了OGT在子宫内膜癌中的免疫抑制作用及其与GR的相互作用机制。文章通过多种体外和体内实验，明确了OGT介导的GR O-GlcNAcylation对PD-L1和MHC-I表达的调控作用，为免疫治疗策略的优化提供了分子基础。

背景知识
子宫内膜癌（UCEC）是女性常见的恶性肿瘤之一，其免疫治疗反应率低，主要归因于免疫抑制性肿瘤微环境。糖皮质激素受体（GR）信号通路已被广泛研究，其在免疫调节中的作用主要通过调控炎症基因表达。OGT作为O-GlcNAc修饰的关键酶，在多种癌症中表达上调，并参与转录、翻译、蛋白稳态和代谢调控。本研究聚焦于葡萄糖代谢与GR信号之间的交叉对话，探索其在肿瘤免疫逃逸中的潜在机制。尽管已有研究支持OGT在癌症中的作用，其在UCEC中的具体功能及调控方式仍不明确。通过系统性基因表达分析、代谢组学和免疫学实验，本研究为该领域提供了新的机制解释和治疗策略。

 

提供多种肿瘤细胞系的体内移植药效模型构建服务，支持皮下、静脉或原位接种，适用于药物筛选与抗肿瘤免疫研究。

了解更多

 

研究方法与实验
研究团队通过转录组测序、定量PCR、代谢组学追踪（13C6-葡萄糖）、免疫沉淀、蛋白质O-GlcNAcylation检测、基因敲除和过表达实验，评估OGT在UCEC细胞中的功能。同时，利用竞争性肽段干扰OGT与GR的结合，并在小鼠模型中测试其对免疫治疗反应的影响。

关键结论与观点

• OGT通过促进葡萄糖向HBP通路的流向，增加UDP-GlcNAc生成，从而诱导GR的O-GlcNAcylation修饰。
• OGT与GR的相互作用依赖于GR的N端结构域（NTD），并在S132位点发生O-GlcNAcylation修饰。
• GR磷酸化（S211/S226）促进其O-GlcNAcylation，该修饰增强GR核转位并调控PD-L1和MHC-I通路基因表达。
• 通过设计竞争性肽段阻断OGT-GR相互作用，可显著降低PD-L1表达、增加MHC-I表达，并恢复CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫应答。
• 在小鼠模型中，OGT或GR缺失可提高抗PD-L1治疗的敏感性，显著抑制肿瘤生长。

研究意义与展望
本研究为靶向OGT-GR轴提供理论基础，提示阻断该相互作用可能增强免疫治疗在UCEC中的疗效。未来可开发小分子抑制剂或肽段模拟物，用于临床前和临床评估，以提高子宫内膜癌患者对ICB治疗的响应率。

 

构建基因敲除、基因敲入、条件性敲除及转基因小鼠模型，适用于基因功能、疾病模型、药物开发及机制验证，提供从模型构建到表型分析的一站式服务。

了解更多

 

结语
该研究系统解析了OGT在子宫内膜癌免疫逃逸中的作用机制，首次揭示了GR O-GlcNAcylation的调控网络，并提出通过肽段竞争性干扰恢复抗肿瘤免疫的策略。这一机制不仅深化了对糖代谢与免疫检查点信号交叉调控的理解，也为开发新型免疫治疗增敏手段提供了关键靶点，尤其是在免疫冷肿瘤中激活CD8+ T细胞浸润方面具有转化潜力。

 

Jingjing Wang, Yang Xie, Li Liu, Xiangtai Zeng, and Shi Liu. O-GlcNAc transferase promotes immune evasion and immunotherapy resistance in uterine corpus endometrial cancer by targeting the glucocorticoid receptor. Journal for Immunotherapy of Cancer.