Journal for Immunotherapy of Cancer
机器学习量化肿瘤免疫浸润预测肝细胞癌患者免疫治疗反应
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该研究通过机器学习方法量化肝细胞癌患者的肿瘤免疫浸润，发现免疫细胞浸润较高者在接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗后生存期更长，且其肿瘤微环境呈现促炎特征。文章为肝细胞癌免疫治疗的精准预测提供了新工具。
文献概述
本文《Preliminary qualification of a machine learning-based assessment of the tumor immune infiltrate as a predictor of outcome in patients with hepatocellular carcinoma treated with atezolizumab plus bevacizumab》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了机器学习技术在评估肝细胞癌（HCC）患者接受阿替利珠单抗（atezolizumab）联合贝伐珠单抗（bevacizumab）治疗后的免疫细胞浸润情况，并分析其与患者预后的关系。研究通过机器学习算法对标准H&E染色切片进行分析，探讨免疫细胞浸润（ICI）与肿瘤微环境（TME）特征及临床结局的相关性。
背景知识
肝细胞癌（HCC）是一种免疫治疗反应性较差的恶性肿瘤，部分原因在于其复杂的免疫抑制微环境。已有研究表明，具有较高免疫细胞浸润的HCC亚型更可能对免疫检查点抑制剂产生应答，但目前尚无标准化、可重复性强的生物标志物用于预测治疗反应。本研究基于机器学习方法对H&E染色切片进行自动化定量分析，探索其在免疫治疗反应预测中的潜力。研究还结合多重免疫组化（mIHC）和转录组测序（RNA-seq）技术，分析不同免疫细胞类型（如CD4+、CD8+、FOXP3+、PD1+ T细胞）与免疫细胞浸润状态的相关性，并鉴定与免疫治疗耐药相关的基因如STC1和EPS8L3。研究团队来自多个国际中心，包括英国、意大利、奥地利、德国、韩国等，数据覆盖不同病因（病毒性与非病毒性肝病）和治疗阶段（初治与复发后治疗）的患者。文章强调了机器学习在数字病理学中对肿瘤微环境特征提取的潜力，并建议未来研究应进一步验证该方法在前瞻性队列中的预测能力。
研究方法与实验
研究纳入三个队列：A+B队列（atezolizumab + bevacizumab治疗的晚期HCC患者，n=102）、mIHC队列（n=62，接受根治性切除或肝移植的HCC患者）和RNA-seq队列（n=44，接受根治性治疗的HCC患者）。采用机器学习（ML）算法（QuPath V.0.4.2）对标准H&E染色切片进行肿瘤、基质和免疫细胞密度量化，并根据最佳预后阈值将患者分为ICI高（≥236 cells/mm²）与ICI低（<236 cells/mm²）组。通过多重免疫组化分析不同免疫细胞密度，结合转录组分析比较基因表达谱，并进行基因集富集分析（GSEA）以揭示促炎基因表达特征。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究提出了一种基于标准H&E切片的机器学习方法，可有效识别具有促炎肿瘤微环境的HCC患者，并与免疫治疗预后改善相关。该方法具有非侵入性、低成本和可重复性，有望作为免疫治疗前的辅助生物标志物。未来研究需在前瞻性队列中验证该模型的预测能力，并探索其与免疫检查点抑制剂联合其他治疗（如靶向治疗或放疗）的疗效关系。此外，应进一步结合单细胞测序或高多重IF技术，解析不同免疫细胞亚型在TME中的动态变化，以提升模型的临床适用性。
结语
本文通过机器学习方法对标准H&E切片进行定量分析，首次在晚期肝细胞癌患者中识别出免疫细胞浸润高表达表型（ICI-high），并与较长总生存期（OS）及促炎基因表达特征相关。该方法为临床病理评估提供了新的工具，可能优化免疫治疗的患者选择，减少不必要的治疗暴露。尽管研究存在回顾性设计和样本异质性等局限，但其在多中心、多病因（病毒性与非病毒性肝病）背景下的结果具有广泛代表性。未来需在前瞻性临床试验中进一步验证该模型的预测效能，并结合更精细的区域分析（如区分肿瘤内部、基质和边界区域）和高通量免疫表型分析（如单细胞测序、CyTOF）以提升模型的特异性和生物机制解释力。
