Journal of Experimental & Clinical Cancer Research
高表达FSTL3促进卵巢癌免疫治疗耐药性
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该研究发现FSTL3在卵巢癌患者腹水中高表达，与不良预后相关。在小鼠模型中，FSTL3过表达诱导肿瘤微环境纤维化、免疫排斥及对PPC联合治疗的耐药性，揭示了FSTL3作为卵巢癌预后生物标志物和治疗靶点的潜力。
文献概述
本文FSTL3 is a biomarker of poor prognosis and associated with immunotherapy resistance in ovarian cancer，发表于Journal of Experimental & Clinical Cancer Research杂志，回顾并总结了FSTL3在卵巢癌中的作用及其与免疫治疗耐药性的关系。文章通过分析患者腹水样本、小鼠模型及单细胞测序数据，揭示FSTL3在肿瘤微环境中的功能，包括促进间质表型、抑制免疫细胞浸润及诱导T细胞耗竭。
背景知识
卵巢癌，尤其是高级别浆液性卵巢癌（HGSOC），是女性中第五大癌症相关死亡原因，且多数患者在晚期才被确诊，导致治疗难度增加。目前，标准治疗方案为肿瘤减灭术联合铂类化疗，但多数患者出现复发，尤其是BRCA野生型患者，治疗选择有限。近年来，免疫检查点抑制剂联合靶向治疗（如CHK1抑制剂Prexasertib）成为研究热点，但疗效受限于肿瘤微环境的免疫抑制性。因此，寻找新的免疫治疗耐药生物标志物及潜在靶点成为研究重点。该研究基于KPCA小鼠模型，结合基因编辑和过表达策略，探索FSTL3在肿瘤进展及免疫排斥中的作用，为开发新型治疗方案提供理论支持。
研究方法与实验
研究团队测量了96例卵巢癌患者腹水样本中FST和FSTL3的蛋白浓度，发现FSTL3表达显著高于FST，且与患者生存率下降相关。通过KPCA小鼠模型，研究人员构建FST基因敲除（KPCA.FSTKO）及FSTL3过表达（KPCA.FSTKO_hFSTL3）细胞系，并植入小鼠体内，监测血清及腹水中的蛋白水平变化，同时评估肿瘤生长、微环境改变及对PPC联合治疗（Prexasertib + PD-1/CTLA-4抑制）的响应。此外，使用空间转录组学及单细胞RNA测序分析FST和FSTL3在肿瘤组织中的表达来源及功能影响。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究揭示FSTL3在卵巢癌中的双重作用：一方面作为不良预后的生物标志物，可用于患者分层及治疗监测；另一方面通过中和TGF-β家族配体，重塑肿瘤微环境，促进免疫排斥和治疗耐药。未来研究可进一步探索FSTL3中和抗体或抑制剂在恢复免疫治疗敏感性中的作用，并评估其作为联合治疗靶点的潜力。此外，FSTL3在血清中的表达变化提示其可能作为治疗反应的非侵入性监测指标。
结语
该研究系统性地揭示了FSTL3在卵巢癌中的促肿瘤及免疫抑制功能，特别是在BRCA野生型患者中，其高表达显著降低生存率并诱导对PPC联合免疫治疗的耐药性。通过基因编辑小鼠模型和单细胞测序分析，研究团队发现FSTL3主要由肿瘤间质细胞分泌，促进肿瘤纤维化、免疫排斥及T细胞耗竭。这些发现不仅为卵巢癌患者的预后评估和治疗反应监测提供了新靶点，也为开发针对FSTL3的抗体或小分子抑制剂以增强免疫治疗疗效提供了理论基础。
