Journal of Experimental & Clinical Cancer Research
非小细胞肺癌免疫治疗耐药机制与治疗新策略

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本文系统综述了非小细胞肺癌（NSCLC）中免疫检查点抑制剂（ICIs）耐药的最新机制研究，涵盖肿瘤固有和肿瘤外在因素，并提出了多种潜在克服耐药的治疗策略，为临床精准免疫治疗提供了重要理论依据。

 

文献概述
本文《Immunotherapy resistance in non-small cell lung cancer: from mechanisms to therapeutic opportunities》，发表于《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》杂志，回顾并总结了非小细胞肺癌（NSCLL）免疫治疗耐药的分子机制与微环境影响因素，同时探讨了联合治疗策略和新型药物干预手段，以期提高ICIs的疗效。

背景知识
非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的85%，是全球癌症致死率最高的恶性肿瘤之一。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）如PD-1/PD-L1抑制剂显著改善了部分患者的生存期，但超过70%的患者对ICIs原发或继发耐药，限制了其临床应用。耐药机制主要分为肿瘤固有机制（如新抗原缺失、抗原呈递障碍、cGAS-STING通路失调）和肿瘤外在机制（如免疫细胞耗竭、免疫抑制性微环境、肠道与肺部微生物群失调）。同时，研究也强调了微生物群在调节抗肿瘤免疫中的作用，为耐药患者提供新的干预靶点。本文通过系统分析耐药机制，提出了多种组合治疗策略，如联合化疗、放疗、表观遗传调节剂、双特异性抗体等，为后续研究提供方向。

 

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研究方法与实验
文章基于非小细胞肺癌患者的耐药机制，系统性分析了肿瘤固有与肿瘤外在通路在免疫逃逸中的作用，并结合临床试验数据和基础研究模型，探讨了不同组合治疗策略对耐药的逆转潜力。

关键结论与观点

• NSCLC的耐药机制主要分为肿瘤固有（如新抗原丢失、抗原呈递障碍、cGAS-STING通路失调）和肿瘤外在（如免疫细胞耗竭、免疫抑制微环境、微生物群紊乱）两类。
• 肿瘤抗原呈递的缺陷可由MHC-I表达减少、抗原呈递蛋白（APM）表观遗传沉默、转录调控失调（如JAK1/2-STAT1通路突变）等机制介导。
• cGAS-STING通路的失调在NSCLC中广泛存在，其抑制可导致免疫逃逸，而激活则可增强IFN-I表达、T细胞浸润和抗肿瘤免疫。
• 肺和肠道微生物群通过调节免疫代谢物（如短-chain脂肪酸、色氨酸代谢物）和TME重塑影响ICIs疗效，特定菌群（如Akkermansia muciniphila）可增强抗PD-1治疗反应。
• 耐药患者的肠道微生物多样性下降，促炎菌群如Candida、Clostridium difficile等过度增殖，与免疫治疗失败相关。
• 联合治疗策略（如化疗+ICIs、放疗+ICIs、表观遗传调节剂+ICIs）可增强抗肿瘤免疫应答，恢复T细胞功能，克服耐药。
• HDAC抑制剂、BET蛋白抑制剂、双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADCs）等小分子药物可靶向多个耐药通路，增强T细胞活性。
• NSCLC中PD-L1表达在肺鳞癌（LUSC）中高于肺腺癌（LUAD），且与吸烟相关突变（如TP53）密切相关。
• LUAD中EGFR、KRAS、ALK、ROS1突变更常见，KRAS突变与PD-L1高表达、免疫抑制微环境相关。
• 免疫治疗耐药的患者中，约65%在治疗四年内出现疾病进展，提示耐药机制的复杂性。

研究意义与展望
本文强调了耐药机制的多样性与复杂性，并提出基于生物标志物（如PD-L1、TMB、NLRC5、cGAS-STING）的患者分层和个体化治疗的必要性。未来研究应聚焦于恢复肿瘤免疫原性、重塑TME、调控微生物群及联合治疗策略的临床转化，以提高ICIs的持久疗效。

 

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结语
非小细胞肺癌免疫治疗耐药的机制复杂，涉及新抗原呈递障碍、T细胞耗竭、免疫抑制微环境及微生物群失调等多个层面。本文通过系统分析当前研究进展，提出了包括联合化疗、放疗、表观遗传调节剂及微生物干预在内的多种潜在解决方案。这些策略为克服耐药、提升疗效、实现个体化免疫治疗提供了理论支持和转化方向。未来，深入探索耐药的分子机制、开发新型生物标志物及优化治疗方案将成为研究重点，以期在临床中实现更持久的抗肿瘤免疫应答。

 

Huiyu Wang, Xiaomin Niu, Zhenning Jin, Hua Xiao, and Shen S Hu. Immunotherapy resistance in non-small cell lung cancer: from mechanisms to therapeutic opportunities. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research : CR.