Journal of Experimental & Clinical Cancer Research
靶向FOS和TIGIT-NECTIN2通路增强胰腺癌免疫治疗
小赛推荐：
本研究结合单细胞测序与深度学习模型，开发了一种无需依赖新抗原筛选的肿瘤反应性CD8+ T细胞鉴定方法。通过构建TCR-T细胞共培养类器官模型，验证了多TCR联合治疗的优越性。研究还揭示了FOS调控的线粒体呼吸链通路失活及TIGIT-NECTIN2轴作为关键免疫检查points的潜在作用。
文献概述
本文《Functional tumor-reactive CD8+ T cells in pancreatic cancer》，发表于《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》杂志，回顾并总结了胰腺癌肿瘤浸润CD8+ T细胞（TR CD8+ TILs）的功能特征与T细胞受体（TCR）库分析，结合深度学习与单细胞测序技术，实现了TR CD8+ T细胞的高效识别，并通过TCR-T共培养实验验证其抗肿瘤活性。研究进一步利用空间转录组学技术，解析TR T细胞与肿瘤微环境的受体-配体相互作用网络，为胰腺癌免疫治疗提供新的生物标志物与靶点。
背景知识
胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度免疫抑制的肿瘤，传统T细胞疗法受限于新抗原识别的低效性及体外扩增的困难。本研究采用深度学习结合单细胞TCR测anscriptomics数据，系统分析TR CD8+ T细胞的分子特征、分化轨迹及其与肿瘤微环境的通讯机制。研究发现，TR CD8+ T细胞在功能上表现出线粒体呼吸链通路的抑制，且TIGIT-NECTIN2信号轴在肿瘤微环境中高度富集，提示其作为潜在免疫检查points。此外，TR T细胞的TCR库呈现高度克隆扩增，且多TCR联合使用可显著增强类器官杀伤能力。该研究为胰腺癌新抗原非依赖的T细胞识别提供了新策略，并为TCR-T治疗优化提供了理论依据。
研究方法与实验
研究团队整合单细胞RNA测序（scRNA-seq）与T细胞受体测序（scTCR-seq）数据，结合深度学习（DL）模型进行TR CD8+ T细胞的鉴定。通过构建TCR-T细胞与患者来源类器官的共培养系统，验证TR T细胞的肿瘤杀伤能力，并利用流式细胞术与IFN-γ ELISA检测T细胞活性。空间转录组学分析结合多重免疫组化，进一步确认NECTIN2在肿瘤组织中的特异性表达。此外，研究采用轨迹分析、基因调控网络分析、细胞通讯分析等生物信息学手段，解析TR CD8+ T细胞的分化轨迹及与其微环境的交互机制。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究为TR CD8+ T细胞的鉴定提供了高效且快速的方法，并揭示其功能特征与微环境通讯机制，为免疫治疗响应预测提供新的分子标志物。研究结果为T细胞受体工程优化及多TCR联合治疗提供理论依据，未来可拓展至其他实体瘤的免疫治疗研究。
结语
本研究通过深度学习与单细胞测序的整合，首次系统性解析了胰腺癌中TR CD8+ T细胞的功能状态、分化轨迹及其与肿瘤微环境的通讯机制。研究发现TR CD8+ T细胞具有线粒体功能障碍及TIGIT-NECTIN2信号富集，且多TCR联合使用显著增强肿瘤杀伤能力。这些发现不仅为胰腺癌免疫治疗提供了新的靶点与生物标志物，也为T细胞受体工程治疗策略优化奠定了基础，具有重要的临床转化价值。未来，该方法可推广至其他肿瘤类型的TR T细胞研究，并结合多组学数据深入解析T细胞功能异质ogeneity。
