Journal of Experimental & Clinical Cancer Research
癌相关成纤维细胞通过CXCL14驱动膀胱癌顺铂耐药
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该研究首次揭示了CAFs通过CXCL14/CCR7/STAT3信号轴调控膀胱癌顺铂耐药的新机制，为克服耐药提供了潜在治疗靶点。研究还发现STAT3激活可促进糖酵解重编程，形成正向反馈环路，为联合靶向治疗提供理论依据。
文献概述
本文《Cancer-associated fibroblast derived CXCL14 drives cisplatin chemoresistance by enhancing nucleotide excision repair in bladder cancer》，发表于《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》杂志，回顾并总结了肿瘤微环境中的癌相关成纤维细胞（CAFs）在膀胱癌顺铂耐药中的作用。研究通过临床样本、生物信息学分析和动物模型揭示了CAFs分泌的CXCL14通过结合癌细胞上的CCR7受体激活STAT3通路，从而上调DNA修复基因ERCC4并促进糖酵解，形成耐药正反馈环。文章为顺铂耐药的分子机制提供了新见解，并提出联合靶向CXCL14-CCR7-STAT3轴可能改善治疗效果。
背景知识
膀胱癌是全球高致死率的恶性肿瘤之一，其中肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）患者约50%对顺铂天然耐药。目前耐药机制主要集中在肿瘤细胞自身，而本研究首次系统性揭示了肿瘤微环境中CAFs的旁分泌作用。CAFs是肿瘤微环境中的关键细胞，其通过分泌多种细胞因子、趋化因子及代谢产物调控肿瘤进展、免疫逃逸及治疗耐药。CXCL14是传统炎症及免疫调控因子，近年研究发现其在卵巢癌及乳腺癌中具有促癌作用，但在膀胱癌中的功能尚不明确。本研究利用患者来源的CAFs及正常成纤维细胞（NFs）进行体外及体内实验，结合PDO模型，首次揭示了CXCL14通过激活CCR7-STAT3通路增强核苷酸切除修复（NER）及糖酵解重编程，促进顺铂耐药。该机制为开发针对CAFs的靶向治疗提供了新方向，尤其在联合用药策略上具有临床转化潜力。
研究方法与实验
研究者从接受根治性膀胱切除术的患者中获取癌组织及邻近正常组织，分离原代成纤维细胞并分为CAFs与NFs。通过IHC染色分析α-SMA、FAP、FSP1等CAF标志物表达。利用RT-qPCR与Western blot检测CXCL14表达，并构建稳定敲低CXCL14、CCR7、ERCC4及STAT3的CAFs及癌细胞系。通过CCK-8及克隆形成实验评估细胞活性，Comet实验检测DNA损伤。同时建立小鼠异种移植模型，皮下注射T24细胞与CAFs或NFs，评估顺铂联合CCR7或STAT3抑制剂的疗效。此外，使用基因集富集分析（GSEA）结合TCGA及GEO数据库分析CXCL14表达与预后的相关性。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次系统性揭示了CAFs在膀胱癌顺铂耐药中的双重机制：一方面通过CXCL14/CCR7/STAT3通路增强DNA修复，另一方面通过代谢重编程促进CAFs自身扩增。这为开发针对CAFs的靶向治疗提供了新靶点，如CXCL14中和抗体或小分子CCR7/STAT3抑制剂。未来可进一步探索该通路在其他铂类耐药中的通用性，并推动其在临床中的应用。此外，该机制在其他实体瘤中的适用性值得进一步研究。
结语
本研究系统解析了CAFs通过CXCL14/CCR7/STAT3信号轴增强膀胱癌顺铂耐药的分子机制，揭示了CAFs在肿瘤微环境中的关键驱动作用。研究结果支持靶向CAFs信号通路作为克服耐药的有效策略，为联合治疗提供了新的理论基础。未来，结合生物信息学、单细胞测序及多组学分析，可进一步筛选出耐药相关的趋化因子及代谢物，推动个体化治疗策略的开发。
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