Cancer Research
多组学揭示高级别浆液性卵巢癌发生及化疗耐药机制
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本研究通过多组学分析高级别浆液性卵巢癌（HGSC）患者新辅助化疗（NACT）前后的样本，揭示了上皮完整性缺陷和耐药亚克隆在HGSC发生和化疗反应中的潜在作用。研究结合DNA、RNA和蛋白组数据，发现HGSC中广泛的细胞粘附、极性调控相关基因突变，以及无义介导的mRNA降解（NMD）在耐药中的影响，为卵巢癌治疗提供了新的分子靶点和预测标志物。
文献概述
本文《Multi-omic Characterization of Pre- and Post-neoadjuvant Chemotherapy Treated Ovarian Cancer Reveals Mediators of Tumorigenesis and Chemotherapy Response》，发表于Cancer Research杂志，回顾并总结了高级别浆液性卵巢癌（HGSC）在新辅助化疗（NACT）前后的基因组、转录组和蛋白组变化。研究强调HGSC中广泛存在上皮完整性维护缺陷，且耐药患者在化疗前即存在携带生存优势突变的亚克隆。此外，研究发现无义突变转录本逃逸NMD机制，导致异常蛋白表达，为化疗耐药提供了潜在分子机制。
背景知识
高级别浆液性卵巢癌（HGSC）是卵巢癌中最致命的亚型，每年导致超20万例死亡。尽管新辅助化疗（NACT）联合间歇性肿瘤减灭术（ICS）已成为一线治疗选项，多数患者仍会发展出耐药性。HGSC中TP53突变广泛存在，但除BRCA1/2外，其他驱动突变较少。这为研究带来挑战，即如何识别非TP53驱动的HGSC分子机制。本研究利用全外显子、全基因组和转录组测序，结合质谱蛋白组分析，系统解析HGSC分子景观及其在NACT前后的动态变化，从而提供潜在预测标志物和治疗靶点。
研究方法与实验
研究纳入22例HGSC患者，其中12例为NACT非响应者（NACT-NR），10例为NACT响应者（NACT-R）。所有患者在NACT前后接受组织活检，随后进行全外显子、全基因组、转录组和蛋白组测序。突变数据通过bwa-mem、Picard、GATK和Mutect-2分析，RNA数据采用kallisto和STAR进行伪比对和比对。研究进一步利用CompBio平台进行多组学数据整合分析，评估基因突变在细胞粘附、极性调控等过程中的富集情况。蛋白组数据通过timsTOF PRO质谱仪采集，并与合成肽库进行比对，验证异常蛋白表达。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究为HGSC的分子机制提供了新的视角，强调了上皮完整性破坏和亚克隆异质性在肿瘤发生及耐药中的作用。未来研究可进一步探索NMD逃逸突变和异常蛋白作为治疗靶点的可行性，并开发针对HGSC耐药的个体化治疗策略。此外，本研究数据为HGSC分子分型、治疗反应预测和新型药物开发提供了重要资源。
结语
本研究系统性地揭示了HGSC在新辅助化疗前后的多组学变化，强调上皮完整性缺陷和耐药亚克隆在肿瘤发生和化疗失败中的作用。研究还发现，移码突变广泛逃逸NMD机制，并可翻译为异常蛋白，可能在HGSC耐药中具有生物学意义。这些发现为HGSC的早期诊断、化疗反应预测及耐药干预提供了新的研究方向。未来，结合单细胞测序和功能验证，有望进一步解析HGSC的异质性和耐药演化过程，从而开发更有效的治疗策略。
