Cancer research
SOX10缺失黑色素瘤中TGM2的表达升高促进肿瘤发生并减少肿瘤微环境中CD4+ T细胞的浸润
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该研究揭示了TGM2在黑色素瘤中的新角色，其表达受SOX10负向调控，并通过影响CD4+ T细胞浸润促进免疫抑制微环境的形成。研究为黑色素瘤免疫治疗耐药性提供了新的潜在靶点。
文献概述
本文《Elevated Transglutaminase-2 in SOX10-Deficient Melanoma Promotes Tumor Onset and Decreases Intratumoral CD4+ T Cells》，发表于《Cancer research》杂志，回顾并总结了SOX10缺失如何调控TGM2表达，以及其在黑色素瘤肿瘤微环境（TIME）中的免疫调节作用。文章进一步探讨了靶向BET蛋白对TGM2表达的影响，并分析了其与肿瘤免疫逃逸的潜在关联。
背景知识
黑色素瘤是一种高度异质性的皮肤癌，其治疗耐药性和免疫逃逸机制是当前研究的热点。SOX10是一种神经嵴谱系特异性转录因子，其缺失可诱导黑色素瘤细胞从增殖状态向侵袭、耐药状态转变。TGM2（Transglutaminase-2）是一种多功能酶，已知在多种癌症中高表达，参与细胞外基质（ECM）沉积、细胞侵袭及免疫调节。黑色素瘤中，TGM2的升高可能与免疫抑制微环境形成相关，但其机制尚不完全清楚。研究团队通过基因敲除模型和功能实验，揭示TGM2是SOX10缺失下游的重要效应分子，并通过影响CD4+ T细胞浸润促进肿瘤发生。这一机制可能为免疫检查点抑制剂（ICi）和靶向治疗耐药提供新的干预策略。
研究方法与实验
研究团队利用A375和MeWo黑色素瘤细胞系及其SOX10敲除模型，结合RPPA、Western blot、ELISA和TGM2活性检测，分析TGM2表达与分泌情况。随后，通过CRISPR/Cas9构建的TGM2过表达鼠源黑色素瘤模型，评估其在免疫正常与免疫缺陷小鼠中的肿瘤发生情况。此外，研究还采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）与bulk RNA-seq数据，分析TGM2表达与TIME中T细胞浸润的关系。TGM2启动子区染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）和ATAC-seq分析揭示了TGM2表达的表观调控机制。最后，利用TCGA数据库进行TGM2与T细胞标志物的关联分析。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究首次揭示TGM2作为SOX10缺失下游效应因子在黑色素瘤免疫逃逸中的作用，为靶向TGM2或BET蛋白的治疗策略提供了理论基础。未来可进一步研究TGM2在免疫细胞浸润中的具体机制，并评估其在联合治疗中的潜在价值。
结语
黑色素瘤的免疫逃逸和治疗耐药性是当前临床治疗的主要挑战。本文发现TGM2在SOX10缺失的黑色素瘤细胞中高表达，并通过减少CD4+ T细胞浸润促进肿瘤发生。研究进一步揭示TGM2的表达受BET蛋白调控，且其促肿瘤作用依赖宿主免疫状态。这些发现不仅拓展了我们对黑色素瘤异质性的理解，也为开发靶向TGM2或BET蛋白的联合治疗方案提供了新的研究方向。未来，可探索BET抑制剂与ICi或T细胞疗法的协同作用，以提高黑色素瘤患者的治疗应答率。
