Journal for Immunotherapy of Cancer
靶向CLDN18.2的T细胞结合剂展现强效抗肿瘤活性和有限的细胞因子释放

小赛推荐：

该研究开发了一种新型、亲和力调节的T细胞结合剂AZD5863，其通过双特异性靶向CLDN18.2和CD3，有效激活T细胞并降低细胞因子释放，从而提高治疗指数。AZD5863在体外和体内均显示出强效的抗肿瘤活性，并且在混合表达CLDN18.2的环境中可诱导旁观者杀伤，为临床试验设计提供了理论依据。

 

文献概述
本文《An affinity-modulated T cell engager targeting Claudin 18.2 shows potent anti-tumor activity with limited cytokine release》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了AZD5863作为一种双特异性T细胞结合剂（TCE）在靶向CLDN18.2和CD3时的体外及体内作用机制。研究评估了其亲和力、特异性、效价以及旁观者杀伤活性，并与高CD3亲和力的TCE进行了比较。

背景知识
CLDN18.2是一种紧密连接蛋白，其在胃癌、食管癌和胰腺癌等多种上皮性肿瘤中高表达，而在正常组织中受限于胃上皮细胞。这使其成为一个具有临床潜力的肿瘤靶点。已有抗体药物zolbetuximab在2024年获批用于治疗CLDN18.2阳性胃癌，同时CAR-T、ADC等其他靶向方式也在研发中。然而，TCEs在实体瘤治疗中仍面临挑战，包括旁靶向毒性、细胞因子释放综合征（CRS）等不良反应。因此，调节TCE的CD3和CLDN18.2亲和力，以提高治疗窗口和减少CRS，成为当前研究热点。本研究中的AZD5863采用低CD3亲和力和高CLDN18.2亲和力设计，旨在平衡T细胞激活与抗肿瘤效力，为临床转化提供新的思路。

 

人源化小鼠模型服务，为免疫治疗、肿瘤疫苗及CAR-T/NK细胞疗法研究提供体内实验平台，支持全免疫系统重建和免疫缺陷小鼠模型，适用于肿瘤免疫、自身免疫性疾病、病毒感染等多种研究领域。

了解更多

 

研究方法与实验
研究团队使用SPR（表面等离子共振）技术评估AZD5863与CD3和CLDN18.2的结合亲和力。在体外，利用HEK293细胞和Jurkat细胞进行流式细胞术分析，评估其特异性结合。通过T细胞依赖性细胞毒实验（TDCC）评估AZD5863在不同细胞系中的细胞毒活性。此外，研究者还建立了旁观者杀伤实验，使用CFSE和CellTrace Violet（CTV）标记的PaTu8988细胞及其CLDN18.2敲除株，在不同比例下与PBMC共培养，并通过流式细胞术检测杀伤效率。在体内，使用人源化小鼠模型和CD3转基因小鼠模型，评估AZD5863的抗肿瘤活性、T细胞浸润和细胞因子释放情况。同时，比较其与AMG910a（高CD3亲和力TCE）的药效和安全性差异。

关键结论与观点

• AZD5863可特异性结合人和食蟹猴的CLDN18.2和CD3，且对小鼠CLDN18.2亦具有结合能力。
• 在体外，AZD5863介导的T细胞依赖性杀伤（TDCC）与CLDN18.2表达水平呈正相关，且在低至700个受体/细胞时仍有效。
• 与高CD3亲和力TCE相比，AZD5863诱导的细胞因子如IFNγ、TNFα和IL-6水平显著降低，表明其具有更好的治疗窗口。
• AZD5863在混合表达CLDN18.2的细胞群体中可诱导旁观者杀伤，部分依赖于IFNγ、TNFα和FasL信号。
• 在人源化小鼠模型中，AZD5863可有效控制胰腺癌、胃癌和食管癌异种移植瘤的生长，并促进T细胞在肿瘤微环境中的浸润。

研究意义与展望
本研究为靶向CLDN18.2的T细胞结合剂设计提供了新的策略，并支持其在异质性表达CLDN18.2的肿瘤微环境中应用。研究结果为AZD5863的临床I期试验（NCT06005493）奠定了基础，同时为其他TCE设计提供了机制参考。未来研究可进一步优化TCE的亲和力平衡，探索其在联合治疗中的应用潜力，如与免疫检查点抑制剂或共刺激分子调节剂的组合，以增强抗肿瘤免疫应答。

 

肿瘤药效评价服务提供原位成瘤模型构建、体内药效分析、靶标相互作用预测及药物毒性评估，支持多种肿瘤类型及个性化治疗方案评估，适用于CAR-T、抗体药物、核酸药物等抗肿瘤疗法的临床前研究。

了解更多

 

结语
AZD5863是一种新型双特异性T细胞结合剂，通过调节CD3和CLDN18.2的亲和力，有效平衡了T细胞激活与细胞因子释放，从而提高治疗指数。其在体外和体内均显示出强效的抗肿瘤活性，尤其在异质性表达CLDN18.2的环境中可诱导旁观者杀伤，为临床试验中患者选择提供了依据。该研究不仅拓展了TCE在实体瘤中的应用潜力，也为下一代TCE设计提供了理论支持。目前，AZD5863已进入针对胃癌、胰腺癌和食管癌患者的临床I期试验（NCT06005493），其安全性与疗效值得进一步关注。

 

Miguel Gaspar, Marina Natoli, Laure Castan, Simon J Dovedi, and Mark Cobbold. An affinity-modulated T cell engager targeting Claudin 18.2 shows potent anti-tumor activity with limited cytokine release. Journal for Immunotherapy of Cancer.