Journal for ImmunoTherapy of Cancer
靶向HLA-A*11:01限制性KRASG12V突变的TCR免疫治疗

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本研究系统分析了公共新抗原与HLA分子的结合特性，筛选出具有高功能活性且无脱靶效应的TCR克隆KT18。该TCR在多种实体瘤异种移植模型中展现出卓越的抗肿瘤疗效，为KRASG12V突ants驱动的实体瘤提供潜在治疗策略。

 

文献概述
本文《Therapeutic potential of T-cell receptor targeting the HLA-A*11:01-restricted KRASG12V neoantigen without cross-recognition of the self-antigen RAB7B in solid tumors》，发表于Journal for ImmunoTherapy of Cancer杂志，回顾并总结了针对HLA-A*11:01限制性KRASG12V新抗原的T细胞受体（TCR）开发及其在肿瘤免疫治疗中的应用潜力。研究系统评估了该新抗原与HLA分子的结合稳定性，并通过多种实验手段验证了不同TCR克隆的功能活性与交叉反应性，最终筛选出具有高特异性与强抗肿瘤活性的TCR克隆KT18。

背景知识
KRAS、TP53和PIK3CA等基因的突变在多种实体瘤中广泛存在，是具有高度免疫原性的公共新抗原。T细胞受体（TCR）工程化T细胞免疫治疗是当前针对这些新抗原的重要手段之一。HLA（人类白细胞抗原）分子在新抗原呈递过程中起关键作用，其等位基因的多样性影响T细胞识别的特异性与亲和力。KRASG12V突变在多种肿瘤中高频出现，但传统T细胞治疗面临交叉识别自身抗原RAB7B的风险，限制其临床转化。本研究通过结合稳定性和功能评估，筛选出具有高功能活性且无交叉反应的TCR克隆，为KRASG12V突变相关肿瘤的治疗提供了新策略。

 

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研究方法与实验
研究团队首先构建了TAP1基因敲除的K562细胞系，并通过慢病毒转导表达不同HLA-I等位基因，以评估新抗原与HLA的结合稳定性。随后，从健康供体中分离naive T细胞，并与负载KRASG12V肽段的树突状细胞共培养，筛选特异性TCR。通过X-scan分析和交叉反应评估，确认不同TCR克隆对KRASG12V和RAB7B的识别特性。最后，在异种移植小鼠模型中评估KT18 TCR的抗肿瘤活性。

关键结论与观点

• HLA-A*11:01与KRASG12V[9]肽段结合稳定性最强，提示其在新抗原呈递中具有重要价值。
• 从健康供体中成功筛选出四个KRASG12V[9]-特异性TCR克隆，其中KT18表现出最优功能活性。
• KT18 TCR在体外和体内实验中均表现出强效的抗肿瘤活性，且无脱靶识别RAB7B或其他相关肽段。
• 其他TCR克隆在高浓度下可识别RAB7B，提示开发KRASG12V[9]-特异性TCR时需特别关注其交叉反应性。
• KT18 TCR在多种实体瘤异种移植模型中均有效介导肿瘤消退，表明其具有良好的临床转化潜力。

研究意义与展望
本研究为KRASG12V突变相关实体瘤提供了一个具有高度特异性与安全性的TCR候选，为后续临床试验奠定基础。未来可进一步优化TCR识别特异性，探索其在不同HLA背景下的适用性，并在更大规模临床前模型中验证其抗肿瘤效果与安全性。

 

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结语
本研究系统评估了KRASG12V突变与HLA-A*11:01的结合特性，并筛选出一个无RAB7B交叉识别的TCR克隆KT18。KT18 TCR在体外和体内均表现出高功能活性与特异性，且无脱靶反应，提示其在KRASG12V驱动的实体瘤免疫治疗中具有高度的临床潜力。这些发现为未来TCR-T细胞治疗的优化提供了实验依据和候选分子，推动了针对KRAS突变肿瘤的个性化免疫治疗策略。

 

Meiying Shen, Yanan Hao, Xiaxia Han, Xiaojian Han, and Aishun Jin. Therapeutic potential of T-cell receptor targeting the HLA-A*11:01-restricted KRASG12V neoantigen without cross-recognition of the self-antigen RAB7B in solid tumors. Journal for Immunotherapy of Cancer.