Journal for Immunotherapy of Cancer
靶向Galectin-9联合EGFR抑制剂克服免疫逃逸机制
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本研究揭示了EGFR-TKI治疗诱导Galectin-9（Gal-9）表达上调，促进肿瘤免疫逃逸的新机制，并证明Gal-9阻断抗体与EGFR抑制剂联合可显著增强抗肿瘤免疫应答，为EGFR突变癌症患者提供新的治疗策略。
文献概述
本文《Anti-galectin-9 therapy synergizes with EGFR inhibition to reprogram the tumor microenvironment and overcome immune evasion》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了EGFR突inib治疗中Galectin-9表达上调的分子机制及其在肿瘤免疫逃逸中的作用。研究进一步评估了Gal-9阻断与EGFR抑制剂联合治疗在小鼠模型中的抗肿瘤效果，为克服EGFR-TKI耐药提供新的思路。
背景知识
EGFR突变在非小细胞肺癌（NSCLC）及其他多种癌症中广泛存在，EGFR靶向治疗虽初期有效，但耐药问题仍是临床主要挑战。研究表明，EGFR抑制剂除直接作用于肿瘤细胞外，还可通过调节肿瘤微环境（TME）影响免疫反应。然而，EGFR-TKI治疗过程中免疫逃逸机制尚不完全明确。Gal-9作为TIM-3的配体，已被证实在多种癌症中高表达并促进免疫抑制微环境。尽管Gal-9抗体在临床前模型中展现潜力，其在EGFR-TKI治疗中的调控机制仍待深入研究。本文通过多组学分析及动物模型验证，系统性地揭示了EGFR-TKI诱导Gal-9表达的机制，并评估其在抗肿瘤治疗中的协同作用。
研究方法与实验
本研究通过RNA-seq、qRT-PCR、免疫印迹、ELISA、流式细胞术及免疫组化等多组学方法，系统评估EGFR-TKI对Gal-9表达的调控作用。在人及小鼠肺癌、结直肠癌细胞系、小鼠肿瘤组织及配对患者肿瘤/血清样本中验证EGFR-TKI诱导Gal-9表达。在两个同源小鼠模型中评估联合治疗的抗肿瘤疗效，并通过CD8+ T细胞/巨噬细胞耗竭、IFN-I通路抑制及淋巴结滞留等策略探究其免疫机制。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次揭示Gal-9作为EGFR-TKI治疗中免疫逃逸的关键介质，为EGFR驱动型癌症的免疫治疗提供新策略。未来可进一步探索Gal-9作为预测性生物标志物的临床价值，并在临床试验中验证其与EGFR-TKI联合的治疗效果。此外，STING-IFN-I通路在其他癌症免疫治疗中的作用也值得深入研究。
结语
本研究揭示了EGFR-TKI治疗诱导Galectin-9（Gal-9）表达上调的机制，并证明Gal-9抗体与EGFR抑制剂联合可显著重塑肿瘤微环境（TME），增强抗肿瘤免疫应答。研究发现，EGFR-TKI通过激活肿瘤细胞内源性STING-IFN-I通路，转录上调Gal-9，从而促进免疫逃逸。在多个临床队列中，Gal-9表达水平与疾病进展和治疗耐药显著相关。动物模型实验进一步表明，联合治疗可有效抑制肿瘤生长，增强CD8+ T细胞和树突状细胞活性，并依赖于T细胞和髓系细胞的协同作用。这些结果为EGFR突变癌症患者提供新的治疗策略，并提示Gal-9作为潜在预测性生物标志物的临床应用价值。未来，针对Gal-9/STING通路的靶向联合治疗或可进一步提高EGFR驱动型肿瘤的治疗效果。
