Nature Immunology
NRF2信号通路通过PTGIR促进CD8+ T细胞耗竭

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本研究揭示了NRF2信号通路通过上调PTGIR表达，促进CD8+ T细胞耗竭，为癌症免疫治疗提供了新的分子靶点。文章通过基因编辑、动物模型和代谢组学分析，系统解析了NRF2-PTGIR轴在慢性感染和肿瘤中的作用。

 

文献概述
本文《The prostacyclin receptor PTGIR is a NRF2-dependent regulator of CD8+ T cell exhaustion》发表于《Nature Immunology》杂志，回顾并总结了CD8+ T细胞耗竭的分子调控机制，特别是NRF2信号通路及其下游靶点PTGIR在慢性感染和肿瘤微环境中对T细胞功能的影响。文章通过多组学分析、基因编辑小鼠模型和功能验证，揭示了PTGIR作为新的免疫检查点在T细胞耗竭中的作用，为免疫治疗提供了潜在靶点。

背景知识
CD8+ T细胞耗竭是癌症免疫治疗中的一大障碍，表现为T细胞功能障碍、增殖能力下降及抑制性受体持续表达。NRF2-KEAP1通路在氧化应激反应中起核心作用，其激活可增强谷胱甘肽合成，但同时促进T细胞耗竭。本文通过Keap1基因敲除小鼠模型，结合LCMV慢性感染和肿瘤模型，系统解析了NRF2如何通过调控PTGIR表达来影响T细胞代谢与功能。此外，文章还探讨了PTGIR信号在代谢适应性与转录特征中的机制，为靶向该通路以改善抗肿瘤免疫提供理论支持。

 

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研究方法与实验
研究团队通过构建T细胞特异性Keap1敲除小鼠（Cd4-Cre; Keap1^fl/fl）来激活NRF2通路，并利用慢性LCMV感染模型和B16-OVA、MC38肿瘤模型评估CD8+ T细胞的耗竭状态。此外，通过CRISPR-Cas9技术敲除NRF2或PTGIR，结合单细胞RNA测序、代谢组学分析、流式细胞术和功能实验，评估T细胞代谢、增殖及效应功能。染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）用于验证NRF2在PTGIR启动子区的结合。

关键结论与观点

• NRF2通路在终末耗竭T细胞（T_tex）中高度激活，其功能增强会加速T细胞耗竭。
• 敲除Keap1导致谷胱甘肽合成上调，但同时显著抑制效应功能（如IFNγ、TNF、GZMB）并促进耗竭表型（PD-1^hi/TIM-3^hi）。
• PTGIR在耗竭T细胞中表达显著升高，且依赖NRF2调控，其信号通路可诱导耗竭相关转录程序。
• 沉默PTGIR可增强T细胞效应功能并减少T_tex细胞比例，改善慢性感染和肿瘤模型中的免疫控制。
• PTGIR信号损害T细胞代谢活性，抑制OXPHOS和糖酵解相关基因表达。
• 研究确定PTGIR为NRF2依赖的免疫检查点，为癌症免疫治疗提供潜在干预靶点。

研究意义与展望
本研究揭示了NRF2-PTGIR轴在CD8+ T细胞耗竭中的关键作用，为癌症免疫治疗提供了新的调控靶点。未来可进一步探索PTGIR抑制剂在肿瘤免疫治疗中的应用，评估其在联合治疗中的潜力，并解析该通路在CAR-T细胞功能中的作用，为代谢干预与免疫治疗联合策略提供理论依据。

 

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结语
CD8+ T细胞耗竭是癌症免疫治疗响应率受限的重要因素。本文发现NRF2-PTGIR信号通路是调控T细胞耗竭的关键机制之一，为开发新型免疫检查点抑制剂提供了理论支持。研究通过基因编辑小鼠模型、CRISPR敲除实验及多组学分析，系统解析了该通路在慢性感染与肿瘤模型中的作用，揭示了PTGIR作为T细胞耗竭的驱动因子，为未来的免疫代谢干预与联合治疗策略提供了重要靶点。此外，靶向PTGIR可能在提高T细胞抗肿瘤活性方面具有潜在应用价值，值得进一步临床前研究验证。

 

Michael S Dahabieh, Lisa M DeCamp, Brandon M Oswald, Connie M Krawczyk, and Russell G Jones. The prostacyclin receptor PTGIR is a NRF2-dependent regulator of CD8+ T cell exhaustion. Nature Immunology.