Journal for Immunotherapy of Cancer
乳腺癌缺氧微环境中NPM1通过HIF-1α上调PD-L1表达

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该研究揭示了缺氧微环境通过NPM1上调PD-L1表达的分子机制，为乳腺癌免疫治疗提供了新的靶点。同时，NPM1高表达与免疫浸润抑制及较差生存率相关，具有临床转化潜力。

 

文献概述
本研究探讨了乳腺癌中缺氧微环境对PD-L1表达的调控机制，发现NPM1在这一过程中发挥关键作用。缺氧可激活HIF-1α，进而通过p-AKT通路和NPM1启动子结合增强其表达，最终导致PD-L1上调，抑制T细胞浸润并促进肿瘤生长。研究还结合生物信息学分析，验证了NPM1表达与乳腺癌临床特征及免疫浸润水平的关联。

背景知识
乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤之一，其肿瘤微环境（TME）在疾病进展中起关键作用。缺氧是TME的标志性特征，可促进肿瘤免疫逃逸。PD-L1作为重要免疫检查点分子，其表达上调与肿瘤免疫逃逸及不良预后相关。NPM1作为一种多功能核仁蛋白，已有研究提示其在多种肿瘤中参与免疫调节，但其在乳腺癌缺氧微环境中的功能尚不完全明确。

 

构建稳定基因敲除或过表达细胞模型，助力信号通路研究。通过优化转染体系和RNP递送技术，实现高效基因编辑，广泛应用于细胞增殖、凋亡及迁移机制研究。

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研究方法与实验
研究人员使用Western blot、免疫荧光、流式细胞术和染色质免疫共沉淀-qPCR（ChIP-qPCR）等多种实验技术，在乳腺癌细胞系MDA-MB-231和MCF-7中验证缺氧对NPM1和PD-L1表达的影响。通过构建稳定干扰或过表达细胞模型，分析NPM1在缺氧条件下对PD-L1表达的调控。动物模型中，敲低NPM1的TA2小鼠肿瘤生长被显著抑制，同时CD3+ T细胞浸润增加。此外，利用Kaplan-Meier plotter、UALCAN、TIMER和TISIDB等数据库，系统分析NPM1表达与乳腺癌患者预后及免疫浸润的关系。

关键结论与观点

• 缺氧微环境通过HIF-1α激活p-AKT通路并增强NPM1启动子活性，从而上调NPM1表达。
• NPM1在缺氧条件下促进PD-L1表达，敲低NPM1可显著降低PD-L1水平。
• 高表达NPM1与乳腺癌患者较差的无复发生存率（RFS）相关，尤其在基底样亚型中更为显著。
• NPM1表达与免疫细胞浸润（如CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、Treg、NKT细胞）呈负相关，并与LAG3和CTLA4等免疫调节分子呈正相关。
• 在动物模型中，NPM1敲低可抑制肿瘤生长并促进T细胞浸润，提示其在免疫治疗中的潜在作用。

研究意义与展望
本研究为缺氧微环境调控PD-L1表达提供了新的分子机制，提示NPM1可能作为乳腺癌免疫治疗的潜在靶点。未来可进一步研究NPM1在PD-L1靶向治疗耐药中的作用，探索其在临床中的应用价值。

 

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结语
综上所述，该研究系统解析了乳腺癌中缺氧微环境通过NPM1调控PD-L1表达的机制，明确了HIF-1α/p-AKT/NPM1信号轴在免疫逃逸中的作用。NPM1不仅作为促癌因子促进肿瘤生长，还通过抑制T细胞浸润加剧免疫逃逸。这些结果为乳腺癌免疫治疗提供了新的生物标志物和潜在治疗策略。未来研究应进一步验证NPM1作为PD-L1免疫治疗增效靶点的可行性，并评估其在不同亚型乳腺癌中的临床相关性。

 

Yihui Yu, Ran Sun, Feiyun Hu, Xiulan Zhao, and Danfang Zhang. Hypoxia upregulates the expression of PD-L1 via NPM1 in breast cancer. Journal for Immunotherapy of Cancer.