Journal for Immunotherapy of Cancer
CAR-T细胞产品中的旁观者CD8+ T细胞可增强双特异性抗体的抗肿瘤效果

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该研究首次揭示了CAR-T细胞治疗后残留的旁观者CD8+ T细胞在双特异性抗体治疗中增强抗肿瘤免疫反应的潜在作用，为后续治疗策略的优化提供了机制依据。

 

文献概述
本研究报道了一例弥漫性大B细胞淋巴瘤患者在接受CD19 CAR-T细胞治疗后出现疾病复发，随后使用epcoritamab（CD20×CD3双特异性抗体）治疗取得显著效果。通过分析T细胞受体-β（TCR-β）克隆性，研究发现CAR-T细胞产品中约60%为旁观者CD3+ T细胞，其中CAR- CD8+ T细胞在BsAb治疗后显著扩增并参与抗肿瘤反应。研究进一步支持在CAR-T治疗后序贯BsAb疗法的临床有效性，可能与其激活的旁观者T细胞免疫响应相关。

背景知识
双特异性抗体（BsAb）治疗作为CAR-T治疗后复发或难治性B细胞淋巴瘤的重要手段，已在临床中展现出约30%-50%的总体响应率。然而，其在CAR-T治疗后仍能有效激活免疫系统的机制尚不明确。近年研究提出旁观者CD8+ T细胞可能在免疫治疗中发挥关键作用，但其在CAR-T细胞产品中的功能及扩增动态尚未完全阐明。本研究通过追踪患者体内T细胞克隆变化，揭示旁观者CD8+ T细胞在BsAb治疗中的扩增及其对免疫反应的贡献，进一步支持CAR-T后序贯BsAb治疗的合理性与潜力。

 

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研究方法与实验
研究团队采集了一名70岁弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的外周血单个核细胞（PBMC），制备CD19 CAR-T细胞产品，并在治疗后监测T细胞表型变化。使用可溶性CD19（sCD19）二聚体检测CAR-T细胞，结合流式细胞术和TCR-β测序技术，追踪CAR-T和旁观者T细胞在治疗前后的克隆性变化。同时，对患者淋巴结进行病理和免疫组化分析，评估肿瘤细胞的CD19/CD20表达及T细胞浸润情况。在BsAb治疗阶段，进一步监测T细胞表型、TCR-β扩增动态，以及细胞因子释放综合征（CRS）等临床反应。

关键结论与观点

• CAR-T细胞产品中约60%为CAR- CD8+ T细胞，即旁观者T细胞，在治疗后仍可迁移至肿瘤部位并存活。
• 这些旁观者CD8+ T细胞在CAR-T治疗后表现为中央记忆（TCM）和效应记忆（TEM）表型，并在BsAb治疗后显著扩增。
• TCR-β测序分析显示，BsAb治疗后CAR- CD8+ T细胞克隆性显著增强，而CAR+ T细胞在抗原刺激后向终末分化表型（TEMRA）转化，可能影响其持久性。
• 研究提示BsAb可有效激活旁观者T细胞，从而增强抗肿瘤免疫应答，支持其在CAR-T治疗失败后仍具治疗潜力。

研究意义与展望
本研究首次提供了CAR-T细胞产品中旁观者CD8+ T细胞在BsAb治疗中动态扩增的直接证据，揭示其在序贯治疗策略中的重要性。未来研究应进一步评估旁观者T细胞的抗肿瘤机制，以及其在更多临床试验中的普遍性。此外，研究结果也为CAR-T治疗后使用BsAb提供理论依据，可能优化免疫治疗序列，提高长期缓解率。

 

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结语
本研究通过临床案例和TCR-β序列追踪，首次揭示了旁观者CAR−CD8+ T细胞在CAR-T治疗和BsAb序贯治疗中的扩增潜力与抗肿瘤活性。这些T细胞在CAR-T治疗后仍可存活并迁移至肿瘤部位，在BsAb治疗期间显著扩增，可能通过增强T细胞免疫应答提高治疗响应率。研究结果支持CAR-T细胞产品中旁观者T细胞在后续BsAb治疗中的积极作用，为免疫治疗策略优化提供了新思路。这些发现不仅有助于解释为何部分患者在CAR-T失败后仍对BsAb有响应，也为未来设计更有效的序贯治疗方案奠定基础。

 

Junichi Kato, Tatsuya Konishi, Takatsugu Honda, Toshiki Ochi, and Katsuto Takenaka. Bystander CAR−CD8+ T cells in a CAR-T cell product can expand and enhance the antitumor effects of a bispecific antibody. Journal for Immunotherapy of Cancer.