Translational Neurodegeneration
SYT13与α-突触核蛋白异常互作导致突触体释放受损

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该研究首次揭示SYT13蛋白在突触体中与异常α-突触核蛋白（α-Syn）结合，干扰SNARE复合体和SYT1的功能，导致细胞外囊泡释放受损，为突触功能障碍在突触核蛋白病中的作用提供了直接证据。

 

文献概述
本研究探讨了α-突触核蛋白（α-Syn）在突触核蛋白病（如帕金森病、路易体痴呆和多系统萎缩症）中的异常积累如何破坏囊泡运输和突触功能。

背景知识
突触核蛋白病是一类神经退行性疾病，其特征是α-Syn错误折叠并形成毒性寡聚体和病理结构（如路易小体和胶质细胞质内含体），导致突触功能障碍和认知能力下降。尽管已有许多体外研究，但尚无直接证据表明α-Syn异常如何在人脑中影响囊泡运输和突触传递。

 

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研究方法与实验
研究团队利用多系统萎缩（MSA）小鼠模型进行全脑转录组分析，筛选可能与α-Syn相互作用的囊泡运输蛋白，发现SYT13在人脑样本中与α-Syn共定位。通过免疫沉淀、邻近连接实验（PLA）、滤膜捕获分析（filter trap）等方法，验证SYT13与磷酸化α-Syn及毒性β-sheet富集寡聚体的相互作用。在SH-SY5Y细胞中过表达或敲低SYT13，评估其对囊泡释放的影响，并在人脑匀浆中分析细胞外囊泡数量。

关键结论与观点

• SYT13是唯一在路易小体和胶质细胞质内含体中被发现与α-Syn共定位的囊泡运输蛋白。
• 磷酸化α-Syn与SYT13的相互作用显著高于内源性α-Syn。
• SYT13与SNARE复合体和SYT1结合，调节细胞外囊泡释放。
• SYT13过表达或敲低均损害SH-SY5Y细胞的囊泡释放功能。
• 在DLB和MSA患者脑组织中，SYT13蛋白水平在突触体组分中显著升高，并与α-Syn聚集水平呈正相关。
• DLB和MSA患者脑匀浆中细胞外囊泡数量显著低于对照组。

研究意义与展望
本研究首次在人脑组织中提供证据，表明SYT13与异常α-Syn的结合可作为突触功能障碍的潜在机制，为突触核蛋白病的治疗提供新靶点。未来可进一步探索SYT13与SNARE复合体的结合位点，并开发针对该互作的药物，以恢复囊泡释放功能。

 

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结语
该研究首次在人脑样本中揭示SYT13蛋白与异常α-Syn的相互作用机制，表明这种结合导致细胞外囊泡释放功能障碍，这可能是突触核蛋白病（如DLB和MSA）中突触功能障碍的重要原因。通过基因表达调控、蛋白互作分析和囊泡释放实验，研究团队确认SYT13在生理条件下与SNARE复合体和SYT1结合，共同调控囊泡释放。而在病理条件下，磷酸化α-Syn与SYT13的结合增加，导致其从突触移位至病理结构，从而干扰突触功能并减少囊泡释放。该机制为开发新型治疗策略提供了理论依据，例如靶向SYT13与α-Syn的结合界面或调节SYT13表达水平，以恢复突触传递功能，缓解认知障碍。

 

Yasuo Miki, Shuji Shimoyama, Makoto T Tanaka, Thomas T Warner, and Koichi Wakabayashi. Abnormal α-synuclein binds to synaptotagmin 13, impairing extracellular vesicle release in synucleinopathies. Translational Neurodegeneration.