Molecular Neurodegeneration
PSEN1突变通过破坏调控性膜内蛋白酶解增强星形胶质细胞炎症反应

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该研究利用患者来源的iPSC-星形胶质细胞模型，揭示PSEN1突变在家族性阿尔茨海默病（fAD）中的双重作用，不仅影响Aβ加工，还破坏炎症信号通路，特别是JAK-STAT2通路。这一发现为fAD与晚发性AD（LOAD）的共同机制提供了新线索，具有重要的转化医学意义。

 

文献概述
本研究通过患者来源的iPSC-星形胶质细胞模型，系统分析PSEN1突变对炎症反应的影响。研究团队发现，PSEN1在正常星形胶质细胞中受炎症因子调控而表达升高，但这一过程在突变细胞中被破坏。突变细胞在基础状态下即表现出增强的炎症特征，且在炎症刺激后显示出STAT2磷酸化水平下降、NFκB核定位延迟等信号通路异常。

背景知识
阿尔茨海默病（AD）的三大病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau蛋白缠结以及神经炎症。家族性AD（fAD）多由PSEN1、PSEN2或APP基因突变引起，而晚发性AD则与炎症机制更为相关。PSEN1编码γ-分泌酶的催化亚基，该酶负责包括APP及细胞因子受体在内的多个底物的膜内蛋白酶解，因此PSEN1突变可能通过破坏受体信号传导影响炎症反应。

 

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研究方法与实验
研究团队构建了3条PSEN1突变（int4del、Y115H、R278I）和6条对照（含2个同基因对照）的iPSC来源星形胶质细胞模型。通过转录组学、生物化学分析、流式细胞术及Western blot等手段，评估细胞在TNFα、IL1α和C1Q（TIC）刺激下的炎症反应，并检测γ-分泌酶调节剂（如E2012）和抑制剂（如DAPT）的影响。

关键结论与观点

• PSEN1在炎症刺激下正常表达，但突变细胞中该反应被破坏，表现为PSEN1表达无明显上调。
• PSEN1突变星形胶质细胞在基础状态下即表现出增强的炎症基因表达，涉及JAK-STAT信号通路及膜内蛋白酶解失调。
• 突变细胞中IFNAR2细胞膜表面表达减少，TIC刺激后STAT2磷酸化水平降低，NFκB核定位延迟。
• γ-分泌酶调节剂E2012可降低TIC诱导的炎症反应，而抑制剂DAPT则增强该反应，支持PSEN1在炎症调控中的功能。

研究意义与展望
本研究首次在患者来源的星形胶质细胞中揭示PSEN1突变对炎症反应的直接影响，为fAD与LOAD的共同机制提供了新的分子基础。未来研究可进一步探讨PSEN1突变是否影响其他胶质细胞类型或神经元的炎症信号，以及靶向γ-分泌酶的抗炎治疗潜力。

 

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结语
综上，该研究揭示了PSEN1突变在家族性阿尔茨海默病中的新机制：突变不仅导致Aβ加工异常，还破坏星形胶质细胞的炎症信号传导，特别是JAK-STAT2通路。这一双重打击机制可能解释fAD患者间和同一家系内发病年龄的异质性，并为抗炎干预提供潜在靶点。研究强调了神经炎症在AD早期阶段的重要性，并为γ-分泌酶调节剂在临床试验中的应用提供了理论支持。

 

Oliver J Ziff, Gustavo Morrone Parfitt, Sarah Jolly, Selina Wray, and Charles Arber. Mutations in PSEN1 predispose inflammation in an astrocyte model of familial Alzheimer’s disease through disrupted regulated intramembrane proteolysis. Molecular Neurodegeneration.