Translational Neurodegeneration
病理性α-突触核蛋白独立于tau诱导颗粒空泡变性

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本研究揭示了在Lewy体痴呆（LBD）相关模型中，病理α-突触核蛋白（α-synuclein）可独立于tau蛋白引发颗粒空泡变性（GVB），为多蛋白病变共存的神经退行性机制提供了新线索。

 

文献概述
该研究通过构建小鼠模型，探索α-突触核蛋白病理与tau及颗粒空泡变性（GVB）的关系。研究发现，即使在tau基因敲除小鼠中，α-突触核蛋白病理仍可诱导GVB，表明其形成不依赖于tau。此外，病理α-突触核蛋白与tau和GVB标记物（CHMP2b、CK1δ）在海马CA1区共定位，提示其可能共同参与神经元功能障碍

背景知识
LBD患者常伴随阿尔茨海默病样tau病变，但其与GVB的相互作用尚不清楚。GVB通常与tau病变相关，但本研究首次证实其也可由α-突触核蛋白病理独立触发，为理解LBD中多种病理共存提供了实验依据

 

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研究方法与实验
通过立体定位注射小鼠α-突触核蛋白预制纤维（PFFs）至基底前脑，构建LBD小鼠模型。使用野生型和tau基因敲除小鼠，结合免疫组化、银染色和共聚焦成像，分析α-突触核蛋白、tau及GVB标记物的分布。在体外培养原代海马神经元，评估不同浓度α-突触核蛋白PFFs对GVB和tau聚集的影响

关键结论与观点

• α-突触核蛋白病理广泛分布于边缘系统，且与tau蛋白在CA1区共定位
• GVB标记物CHMP2b和CK1δ在α-突触核蛋白病变神经元中显著增加
• 即使在tau敲除小鼠中，仍可观察到GVB形成，表明其不依赖于tau
• α-突触核蛋白聚集与溶酶体功能障碍相关，可能通过自噬-溶酶体通路影响神经元健康

研究意义与展望
该研究为LBD中GVB的形成机制提供了新的解释，提示α-突触核蛋白本身即可触发神经元退行性变化。未来可进一步探索GVB在不同蛋白病变中的通用性，以及其作为神经退行性标志物的潜力。该模型也可用于开发靶向α-突触核蛋白与溶酶体功能的治疗策略

 

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结语
本研究首次证实α-突触核蛋白病理可独立于tau蛋白诱导GVB形成，挑战了GVB仅与tau病变相关这一传统认知。通过构建小鼠模型和体外神经元培养系统，研究团队系统分析了α-突触核蛋白、tau和GVB的共存模式及其细胞定位。研究发现，α-突触核蛋白聚集与溶酶体功能障碍相关，并在CA1区形成tau和GVB的病理热点。尽管tau蛋白在部分神经元中与α-突触核蛋白共聚集，但其缺失并不影响GVB的形成，提示α-突触核蛋白可直接参与退行性机制。这些结果为LBD中多蛋白病变共存提供了病理机制解释，并为靶向溶酶体和蛋白聚集的治疗研究提供了新方向。

 

Dylan J Dues, Madalynn L Erb, Alysa Kasen, Michael X Henderson, and Darren J Moore. Pathological α-synuclein elicits granulovacuolar degeneration independent of tau. Translational Neurodegeneration.