Molecular Neurodegeneration
sPLA2-IIA 修饰 PGRN 缺陷表型：揭示 FTLD 疾病新机制

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本研究揭示了 sPLA2-IIA 蛋白在 PGRN 缺陷引发的神经退行性病变中的关键作用，为 FTLD-GRN 疾病机制研究提供了新的小鼠模型。通过多组学分析，作者发现线粒体通路在不同小鼠品系中受 PGRN 调控的差异，为靶向治疗提供了潜在路径。

 

文献概述
本文研究了 PGRN（Progranulin）蛋白单倍不足如何引发额颞叶变性（FTLD）疾病，并利用 FVB/N 和 C57BL/6 小鼠品系构建 PGRN 敲除模型，比较其表型差异。

背景知识
PGRN 是神经退行性疾病中的关键蛋白，其缺失会引发小胶质细胞活化、溶酶体异常及 TDP-43 病理。C57BL/6 背景的 PGRN 敲除小鼠仅表现出轻微表型，而 FVB/N 小鼠则表现出更早和更严重的 FTLD 相关病变。本文旨在解析不同品系间表型差异的分子机制，为 FTLD 提供更合适的动物模型。

 

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研究方法与实验
研究人员构建了 FVB/N 背景的 PGRN 敲除小鼠，并与 C57BL/6 背景小鼠进行比较，使用免疫组化、Western blot、RNA-seq 和蛋白质组学技术分析小胶质细胞活化、溶酶体功能和 TDP-43 磷酸化水平。通过 AAV 介导的 sPLA2-IIA 过表达及小分子抑制剂处理，验证其在 PGRN 缺陷模型中的功能作用。

关键结论与观点

• FVB/N 背景的 PGRN 敲除小鼠在 2 个月龄即表现出显著的胶质细胞活化、溶酶体扩大及脂褐素积累。
• 在 FVB/N 背景中，sPLA2-IIA 蛋白表达上调，且其活性与 PGRN 缺陷表型呈正相关。
• 抑制 sPLA2-IIA 活性能有效缓解 PGRN 敲除小鼠的神经炎症和溶酶体异常。
• AAV 介导的 sPLA2-IIA 过表达在 PGRN 敲除 C57BL/6 小鼠中增强胶质增生和脂褐素沉积。
• RNA-seq 和蛋白质组分析显示，线粒体相关通路在 C57BL/6 背景中上调，而在 FVB/N 背景中未见此现象，提示不同品系中 PGRN 缺陷可能通过不同机制引发病理。

研究意义与展望
本研究建立了更适用于 FTLD-GRN 研究的 FVB/N 小鼠模型，并揭示了 sPLA2-IIA 通路作为潜在治疗靶点。未来可进一步研究线粒体通路与 PGRN 功能的交叉调控，以及 sPLA2-IIA 抑制剂在临床前模型中的应用。

 

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结语
本研究通过比较不同小鼠品系的 PGRN 敲除模型，发现 FVB/N 小鼠在 PGRN 缺陷下表现出更早和更严重的神经炎症及溶酶体异常。作者进一步鉴定出 sPLA2-IIA 作为 PGRN 的新互作蛋白，其活性在 FVB/N 小鼠中上调，而在 C57BL/6 中缺失。通过药理抑制和基因过表达实验，验证 sPLA2-IIA 是 PGRN 缺陷引发表型的关键调控因子。此外，多组学分析揭示线粒体相关基因在 C57BL/6 小鼠中被特异性激活，而在 FVB/N 小鼠中未见该现象。这些结果不仅解释了不同品系间表型差异的分子基础，也为 FTLD-GRN 提供了新的干预靶点，为未来临床转化研究奠定了基础。

 

Cha Yang, Huan Du, Gwang Bin Lee, Ling Hao, and Fenghua Hu. sPLA2-IIA modifies progranulin deficiency phenotypes in mouse models. Molecular Neurodegeneration.