Molecular Cancer
皮肤干细胞与癌症干细胞微环境的双向调控机制及临床应用

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本文系统综述了皮肤干细胞和癌症干细胞微环境的关键调控机制，重点探讨Shh/Wnt/YAP/Notch信号通路及其在皮肤癌中的作用，同时总结了靶向这些通路的临床试验进展，为开发新型皮肤癌治疗策略提供了理论依据。

 

文献概述
皮肤干细胞（SSC）和癌症干细胞（CSC）的微环境在细胞命运调控中发挥关键作用，其信号通路的异常激活与皮肤癌的进展和耐药性密切相关。本文综述了皮肤干细胞与癌症干细胞微环境的组成与功能差异，以及针对CSC微环境的治疗策略。

背景知识
皮肤表皮具有持续再生能力，其完整性依赖于基底层SSC的自我更新。SSC通过短暂扩增细胞（TAC）脱离基底层并最终分化，以维持表皮稳态。皮肤癌包括黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌（如BCC和SCC），发病率逐年上升，尤其是黑色素瘤，其5年生存率在IV期仅22.5%。CSC的持续自我更新和耐药特性是治疗失败的关键原因，靶向其微环境是当前研究热点。

 

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研究方法与实验
本文通过文献综阅和机制分析，整合了皮肤干细胞和癌症干细胞微环境的最新研究进展，重点分析Shh、Wnt/β-catenin、YAP/TAZ和Notch信号通路在生理和病理状态下的作用，以及其在皮肤癌中的异常激活机制。此外，还讨论了免疫细胞、成纤维细胞和细胞外基质（ECM）在CSC微环境中的功能，包括CAF、TAM和TAN等细胞类型如何促进免疫逃逸和肿瘤进展。

关键结论与观点

• 皮肤干细胞和癌症干细胞共享微环境调控机制，但信号通路的异常激活导致肿瘤发生。
• Notch、Wnt、Shh和YAP/TAZ通路在维持干细胞干性中起关键作用，其失调促进上皮-间质转化（EMT）和转移。
• CSC微环境中，CAF、TAM和TAN等细胞通过分泌VEGF、MMPs、IL-10等因子促进血管生成和免疫抑制。
• 靶向Shh通路的SMO抑制剂Vismodegib和LDE225已获批用于BCC治疗，但耐药问题仍需克服。
• YAP/TAZ抑制剂如Verteporfin和VPA在临床前研究中显示出抗肿瘤潜力。
• Notch信号在皮肤癌中具有双重作用，其抑制剂如γ-secretase抑制剂（RO4929097）正在临床试验中评估。
• Wnt/β-catenin通路的抑制剂（如LGK974）在黑色素瘤和鳞癌中显示出一定的疗效。

研究意义与展望
该综述为皮肤癌治疗提供了新的靶点和策略，强调了CSC微环境在肿瘤耐药和免疫逃逸中的核心作用。未来研究应聚焦于微环境特异性靶向、联合治疗方案开发以及耐药机制的解析，以提高皮肤癌患者的生存率。

 

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结语
本文系统总结了皮肤干细胞与癌症干细胞微环境的分子调控机制，特别是Shh、Wnt、Notch和YAP/TAZ通路在皮肤癌发生、耐药和免疫逃逸中的作用。CSC微环境中的细胞成分（如CAF、TAM、TAN）和信号通路异常激活显著影响肿瘤进展和治疗反应。靶向这些通路的药物已在临床试验中展现出一定疗效，但仍需进一步优化以克服耐药问题。该综述为未来皮肤癌研究提供了重要的理论基础和方向，特别是在开发微环境特异性疗法和联合治疗策略方面，具有广泛的临床转化潜力。

 

Trang Thao Quoc Pham, Yung-Che Kuo, Wei-Ling Chang, Hao-Jui Weng, and Yen-Hua Huang. Double-sided niche regulation in skin stem cell and cancer: mechanisms and clinical applications. Molecular Cancer.