Molecular Neurodegeneration | CD2AP：连接肾病与阿尔茨海默病的关键分子

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本文系统总结了CD2AP在阿尔茨海默病和肾病中的双重作用，揭示其在神经退行性病变、脑血管功能障碍和性别的差异性调控中的机制，并提出脑-肾轴在AD病理中的新视角。

 

阿尔茨海默病（AD）是一种以认知功能衰退为特征的神经退行性疾病，其主要病理特征包括Aβ斑块沉积和tau蛋白过度磷酸化。尽管传统的AD研究多聚焦于神经元内Aβ生成和tau毒性，近年来，遗传因素在AD中的作用逐渐受到重视，尤其是CD2AP（CD2-associated protein）基因的多态性被发现与AD风险高度相关。CD2AP最初在免疫突触中被发现，其基因突变与局灶节段性肾小球硬化（FSGS）相关。研究发现，CD2AP在脑内皮细胞中表达，其功能缺失与脑血管功能紊乱、突触异常及神经退行性变化有关。此外，CD2AP的功能在性别间存在差异，男性个体中其蛋白水平下降与认知障碍更显著相关。本文综述了CD2AP在AD病理机制中的最新进展，并提出CD2AP可能作为脑-肾轴的核心节点，为AD治疗提供新的靶点。

 

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CD2AP在细胞中具有多种功能，包括调控受体内吞、受体降解、细胞骨架重塑、细胞-细胞连接及信号转导。其在神经系统中的作用主要通过调控TrkA受体内体运输、Aβ生成、tau磷酸化及突触功能实现。在Aβ病理中，CD2AP通过与Bin1共同作用，将APP与BACE1分离，从而减少Aβ生成。RIN3作为CD2AP的结合蛋白，参与早期内体运输，进一步影响APP代谢。此外，CD2AP的过表达可促进APP在溶酶体中降解，减少Aβ分泌。然而，在CD2AP单倍不足的APP/PS1小鼠模型中，Aβ沉积未显著变化，提示CD2AP对Aβ生成的影响可能依赖于特定细胞类型和病理阶段。在tau病理方面，CD2AP缺失导致p38 MAPK激活，进而促进tau过度磷酸化，加剧神经退行性变化。CD2AP在神经元中形成类似神经原纤维缠结的结构，并与hyperphosphorylated tau共定位，特别是在3R-tau疾病（如AD和Pick病）中。这提示CD2AP可能参与tau传播或稳定，尤其在晚期病理阶段。CD2AP在突触功能中也具有关键作用，其缺失影响突触可塑性、神经元兴奋性和突触传递效率。在小鼠模型中，神经元特异性CD2AP敲除并未导致显著认知障碍，可能由于神经网络补偿或分子适应性变化。相反，脑内皮细胞中CD2AP缺失则导致记忆缺陷、脑区连接紊乱及微胶质活化增加。进一步研究表明，CD2AP缺失的脑内皮细胞弹性增强，导致对ET-1和Reelin信号的失衡，进而影响脑血流调控。这种效应在雄性小鼠中更显著，提示CD2AP在脑血管功能中的性别差异性调控。CD2AP还与小胶质细胞状态转换相关，其缺失可延缓稳态小胶质细胞向疾病相关小胶质细胞（DAM）的转化，从而减少突触吞噬和神经退行性变。这一发现为AD治疗中靶向小胶质细胞提供新思路。

 

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CD2AP作为AD与肾病的共同风险基因，其在神经元、小胶质细胞和脑内皮细胞中的功能缺失分别影响Aβ生成、tau病理及脑血管稳态。本文揭示了CD2AP在多个细胞类型中的作用机制，并强调了性别差异在CD2AP研究中的重要性。最终提出，CD2AP可能作为脑-肾轴的关键节点，为AD的系统性治疗提供新靶点。

 

Milene Vandal, Mohsen Janmaleki, Isabel Rea, Frederic Calon, and Minh Dang Nguyen. CD2AP at the junction of nephropathy and Alzheimer’s disease. Molecular Neurodegeneration.