Molecular Neurodegeneration | RNA-binding proteins在ALS和FTD中的作用：从致病机制到治疗启示

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肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶变性（FTD）是两种高度侵袭性且目前无法治愈的神经退行性疾病，其共同特征包括RNA结合蛋白（RBP）的异常聚集和功能失调。近年来，越来越多的研究表明，RBPs如TDP-43和FUS在RNA代谢中具有核心调控功能，而其基因突变、病理性聚集和异常相分离（LLPS）在ALS和FTD中起关键作用。此外，这些RBP聚集物还表现出朊病毒样传播特性，可能通过细胞间扩散促进疾病进展。尽管已有大量关于TDP-43和FUS的结构和功能研究，其在不同疾病亚型中的病理异质性、传播机制及下游神经毒性通路仍需进一步探索。本综述旨在全面分析RBP在ALS和FTD中的分子病理机制，为开发基于靶向RBP聚集的治疗策略提供理论基础。

该综述系统总结了RNA结合蛋白（RBPs）在ALS和FTD中的分子病理机制及其在RNA代谢中的正常功能。TDP-43和FUS是两个主要的致病RBP，它们在生理条件下通过液-液相分离（LLPS）形成生物分子凝聚体，参与RNA剪接、运输、稳定性和翻译等过程。然而，在疾病相关突变或病理条件下，这些蛋白会发生异常相变，从可逆的液相转化为不可逆的固态凝胶或纤维状聚集体。这些聚集物在细胞质中积累，并伴随核内TDP-43和FUS的缺失，进而导致RNA代谢紊乱和神经毒性。研究还指出，TDP-43病理在ALS和FTD中具有高度异质性，包括不同亚型（如A、B、C型）及共病理蛋白（如ANXA11、TAF15）。此外，FUS在FTLD-FUS或FTLD-FET中常与EWS和TAF15共同聚集，而ALS-FUS病例中则不涉及这些共-aggregation蛋白，提示不同疾病中RBP异常聚集的分子机制存在差异。本文还讨论了TDP-43和FUS的结构域功能，包括其核定位信号（NLS）、RNA识别基序（RRM）、低复杂度结构域（LCD）及其在相分离和聚集中的作用。值得注意的是，TDP-43的C端截断形式（约25–35 kDa）在病理中频繁出现，且与细胞毒性相关。此外，本文回顾了TDP-43在非中枢神经系统组织（如周围神经、肌肉、胃肠道）中的聚集现象，提示其可能在疾病早期诊断中的潜力。对于RNA代谢调控，TDP-43和FUS的缺失或突变会导致广泛的转录组变化，包括剪接异常、mRNA稳定性失调、翻译障碍等，且在不同细胞区室（如轴ons、synapses）中发挥特定调控功能。本文还强调了RBP在朊病毒样传播中的证据，包括TDP-43病理在FTD和ALS中的扩散模式，以及其在细胞模型中传播的机制。尽管目前对TDP-43和FUS的病理传播机制尚不完全清楚，但已有研究支持其在疾病进展中的作用。最后，该研究提出，靶向RBP相变、聚集和传播的干预策略可能成为未来治疗ALS和FTD的重要方向。

综上所述，TDP-43和FUS在ALS和FTD的发病机制中具有核心地位，其病理聚集和异常相分离过程是疾病进展的关键驱动因素。这些RBP的基因突变、翻译后修饰（如磷酸化、截断）和共-聚集蛋白（如ANXA11、TAF15）共同参与疾病异质性。此外，朊病毒样传播机制的发现为理解疾病进展提供了新视角，也为开发靶向RNA结合蛋白的治疗策略奠定了基础。未来研究应进一步揭示RBP在不同细胞类型中的具体功能失调，探索其在RNA代谢中的细胞特异性影响，并推动基于分子机制的疾病干预手段的转化应用。