TESC基因在结直肠癌及阿尔茨海默病中的作用机制

TESC机制解析与研究进展

Tescalcin调节NHE1、Cop9信号体和AKT-GSK3轴的活性。它直接与NHE1相互作用，增加其稳定性并提高Na+与H+离子的交换速率，从而导致细胞内pH升高（pHi）。Tescalcin还被证明与信号体的CSN4（和CSN5）亚基相互作用，从而影响许多过程，包括参与细胞周期的蛋白质降解。Tescalcin与蛋白激酶AKT和GSK3相互作用，它们具有多种底物和多种已知的激活机制，例如通过胰岛素受体（InsR），已证明InsR以Tescalcin依赖的方式激活GSK3[1]。

图1 Tescalcin的蛋白质相互作用和生物活性[1]

TESC基因也与人类脑部异常有关，并且在多种癌症中发现了Tescalcin的高表达。一项研究观察到Tescalcin在黑色素瘤和结肠肿瘤以及胃癌和结直肠癌细胞系中上调[2]。

图2 ROR和TESC在正常组织、结肠癌和黑色素瘤组织中的表达水平[2]

一项研究表明，TESC基因在人类结直肠癌（CRC）组织中表达，但在正常粘膜和癌前病变中不表达，CRC患者的血清TESC水平升高。敲低TESC可抑制Akt依赖的NF-κB通路，并降低体外细胞存活率，在结直肠癌异种移植模型中，TESC的缺失可抑制肿瘤生长[3]。

图3 抑制TESC可显著降低CRC异种移植模型中的肿瘤生长[3]

最新研究显示，TESC过表达可减轻淀粉样蛋白诱导的海马萎缩和记忆衰退，为阿尔茨海默病等神经退行性疾病的治疗提供新靶点[4]。这项研究表明TESC的上调可能为AD提供一种有前景的治疗策略。

图4 TESC与阿尔茨海默病相关的新研究[4]

现有研究模型：从细胞到动物的逐步升级

目前TESC相关研究主要依赖两类模型，各有局限与优势：

细胞层面模型：应用最广泛的是RNA干扰（RNAi）介导的基因敲低系统，通过转染siRNA或shRNA抑制细胞中TESC表达，已成功用于揭示其在肿瘤细胞增殖、迁移中的功能。但该模型存在基因抑制不完全、作用时间短等问题，且无法模拟体内复杂的组织微环境。

动物层面模型：此前缺乏成熟的TESC基因工程小鼠模型，相关体内研究多依赖肿瘤异种移植模型，即将敲低TESC的癌细胞接种到免疫缺陷小鼠体内观察成瘤情况。这类模型仅能模拟特定肿瘤的局部进展，无法研究TESC在正常生理发育及系统性疾病中的作用。

Tesc-flox小鼠模型：精准调控的科研利器

基于Cre-LoxP系统构建的Tesc-flox小鼠，通过在Tesc基因外显子4~6两侧插入LoxP位点，实现了基因功能的时空特异性调控，其核心优势尤为突出：

1. 基因调控更精准：未与Cre小鼠交配时，LoxP位点不影响Tesc基因的正常表达和生理功能，小鼠表型与野生型一致，避免了基因敲除对胚胎发育的干扰。仅在特定Cre酶作用下，目标组织或细胞中的Tesc基因才会被特异性敲除。

2. 研究场景更灵活：搭配不同组织特异性Cre工具鼠（如肝脏特异性Alb-Cre、神经细胞特异性Nestin-Cre），可解析Tesc在肝脏、大脑等特定器官中的功能；结合诱导型Cre系统（如Cre-ERT2），还能控制基因敲除的时间节点，研究其在成年小鼠疾病进程中的作用。

3. 实验结果更可靠：相比细胞模型和异种移植模型，Tesc-flox小鼠能真实模拟体内生理环境下Tesc基因缺失的病理效应，为揭示疾病机制、验证治疗靶点提供更接近临床的实验数据。

图5 Tesc-flox小鼠（产品编号：S-CKO-18482）构建策略

赛业基因编辑小鼠助力科研

动物模型是开展机制研究和药物评价不可或缺的工具，赛业生物开发了一系列标准化的Tesc基因编辑小鼠模型，小鼠现货提供，科研快人一步！

参考文献

[1] Kolobynina K G, Solovyova V V, Levay K, et al. Emerging roles of the single EF-hand Ca²⁺ sensor tescalcin in the regulation of gene expression, cell growth and differentiation[J]. Journal of Cell Science, 2016, 129（19）: 3595-3604. https://doi.org/10.1242/jcs.191486; PMCID: PMC5087652; PMID: 27609838

[2] FAN J Y, XING Y, WEN X Y, et al. Long non-coding RNA ROR decoys gene-specific histone methylation to promote tumorigenesis[J]. Genome Biology, 2015, 16（1）: 139. https://doi.org/10.1186/s13059-015-0705-2; PMCID: PMC4499915; PMID: 26169368

[3] KANG Y H, HAN S R, KIM J T, et al. The EF-hand calcium-binding protein tescalcin is a potential oncotarget in colorectal cancer[J]. Oncotarget, 2014, 5（8）: 2149-2160. https://doi.org/10.18632/oncotarget.1851; PMCID: PMC4039152; PMID: 24811141

[4] QI J B, SUO X J, TIAN C X, et al. TESC overexpression mitigates amyloid-β-induced hippocampal atrophy and memory decline[J]. Gene, 2025, 933: 148939. https://doi.org/10.1016/j.gene.2024.148939