聚焦乳腺癌关键机制：PTPN12基因的多重调控作用与临床潜力

PTPN12（又称PTP-PEST）作为富含脯氨酸、谷氨酸、丝氨酸和苏氨酸（PEST）的PTP家族的成员PEST家族胞质蛋白酪氨酸磷酸酶，不仅是细胞迁移、粘附等基础过程的核心调节因子，更在乳腺癌发生发展中扮演关键角色^[1]，其相关机制研究为癌症精准治疗提供了重要方向。

核心身份：乳腺癌的重要肿瘤抑制因子

多项研究证实，PTPN12是乳腺癌领域明确的肿瘤抑制因子^[2]。在三阴性乳腺癌中，PTPN12蛋白常处于无活性状态或表达缺失，而恢复其活性可有效抑制癌细胞的致瘤性与转移能力^[3]。基因甲基化导致的PTPN12功能沉默，是乳腺癌发生的重要诱因之一，且其表达水平可作为浸润性乳腺癌患者的独立预后参考指标^[1]。通过动物实验，Li等人发现乳腺上皮细胞中缺乏PTPN12会加速乳腺癌的发展。在乳腺癌模型中，对照MMTV-NIC（MMTV-Neu-IRES-Cre),Ptpn12+/+小鼠在20周龄时发展为乳腺癌，平均检测肿瘤时间为17周。相比之下，纯合子MMTV-NIC Ptpn12fl/fl小鼠患乳腺癌的速度明显更快。所有小鼠在17周龄时都出现乳腺肿瘤，肿瘤出现的平均时间为13周。这支持了PTPN12作为人类肿瘤抑制因子的观点^[4]。

调控通路：多维度参与乳腺癌进展

PTPN12通过调控多条关键通路影响乳腺癌进程。Hipo通路最初在果蝇中被鉴定为一种新的动物大小调节因子，现已成为一种信号通路，在多种生物学过程中起着核心作用，包括组织稳态、肿瘤发生、免疫应答、机械转导和耐药性，其下游关键效应分子是YAP/TAZ。PTPN12通过刺激S127处的YAP去磷酸化来调节Hippo通路，从而阻止其易位到细胞核以反式激活下游基因转录^[5]。

此外，在PTPN12缺陷的三阴性乳腺癌（TNBC）细胞中恢复PTPN12表达或采用组合抑制PTPN12调节的RTKs可抑制细胞增殖^[6]。RTK的致癌功能通过酪氨酸激酶直接或间接调节YAP/TAZ活性与YAP和TAZ的致癌活性增加有关^[5]。研究证实PTPN12是致癌受体酪氨酸激酶（RTK）的主要调节因子，是以前未被识别的Hippo通路效应子致癌YAP/TAZ的负调节因子，影响乳腺癌细胞的增殖和迁移。

图1. 哺乳动物Hippo通路^[5]。

最新研究发现，PTPN12缺失可通过CDK2-APC^FZR1轴扰乱有丝分裂过程。PTPN12缺失导致CDK2-Y15磷酸化增加，抑制CDK2活性，而CDK2活性降低使得泛素连接酶复合体APC^FZR1（细胞周期的关键调节因子）无法被正常抑制，导致其在G1/S期和G2/M期持续激活，过早降解PLK1、AURKB等关键有丝分裂蛋白，从而扰乱有丝分裂过程。这一机制使得三阴性乳腺癌对紫杉醇治疗更敏感，为靶向治疗提供了新的作用靶点^[3]。

图2. PTPN12缺失通过CDK2-APCFZR1轴扰乱有丝分裂^[3]。

从基础机制到临床转化，PTPN12的研究持续为乳腺癌治疗带来新突破。随着对其调控网络的深入解析，未来有望开发出针对PTPN12的靶向药物，为乳腺癌患者带来更多治疗选择。使用赛业生物Ptpn12全身性敲除及条件性敲除小鼠模型有助于更好地探索疾病机制，为复杂病理机制解析和创新疗法开发提供关键工具。

赛业相关现货模型：

参考文献

• Huo YH, Wang YN, Meng LB, Zhang AL, Liu B. Progress in the correlation between PTPN12 gene expression and human tumors. Medicine (Baltimore). 2020 Jun 12;99(24):e20445.
• Sun T, Aceto N, Meerbrey KL, et al. Activation of multiple proto-oncogenic tyrosine kinases in breast cancer via loss of the PTPN12 phosphatase. Cell 2011;144:703–18.
• Neill NJ, Satpathy S, Krug K, Meena JK, Ramesh Babu N, Calderon C, et al. Integrative proteogenomics and forward genetics reveals a novel mitotic vulnerability in triple-negative breast cancer. Cancer Discov. 2025 Aug 11. doi:10.1158/2159-8290.CD-23-1173.
• Li J, Davidson D, Martins Souza C, et al. Loss of PTPN12 stimulates progression of ErbB2-dependent breast cancer by enhancing cell survival, migration, and epithelial-to-mesenchymal transition. Mol Cell Biol 2015;35:4069–82.
• Sarmasti Emami S, Ge A, Zhang D, Hao Y, Ling M, Rubino R, Nicol CJB, Wang W, Yang X. Identification of PTPN12 Phosphatase as a Novel Negative Regulator of Hippo Pathway Effectors YAP/TAZ in Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2024;25(7):4064.

[6] Nair, A.; Chung, H.C.; Sun, T.; Tyagi, S.; Dobrolecki, L.E.; Dominguez-Vidana, R.; Kurley, S.J.; Orellana, M.; Renwick, A.; Henke, D.M.; et al. Combinatorial inhibition of PTPN12-regulated receptors leads to a broadly effective therapeutic strategy in triple-negative breast cancer. Nat. Med. 2018, 24, 505–511.