CSF1R：大脑免疫细胞也能通过骨髓移植“重装”？

CSF1R基因&小胶质细胞&大脑免疫

要理解这项研究的突破性，我们首先需要了解两个核心概念：

●小胶质细胞：是大脑的常驻免疫细胞，负责在神经发育阶段修剪突触、塑造神经网络；在神经炎症中清除病原体和细胞碎片。

●CSF1R基因：编码一种跨膜酪氨酸激酶受体，即集落刺激因子1受体。该受体主要表达于小胶质细胞等髓系免疫细胞表面，它精密调控着小胶质细胞的生存、增殖、分化及功能，是维持其种群稳定和功能正常的“开关”。CSF1R基因突变会引发小胶质细胞功能障碍，扰乱大脑的免疫程序，成为多种神经退行性及精神类疾病的底层病理驱动因素^[2]。

零的突破：用“干细胞移植”替换故障小胶质细胞

这项发表在《Science》上的研究，正是围绕一种由CSF1R基因突变引起的罕见致死性遗传病展开的：成人起病脑白质病伴轴突球样变和色素胶质细胞（ALSP）。这种疾病会导致患者的运动和认知功能迅速恶化，平均生存期仅有3～6.8年，且此前无任何有效疗法。研究团队首先基于精准复现人类突变的Csf1r点突变小鼠模型（由赛业生物定制构建），测试了两种小胶质细胞替换策略，分别是骨髓移植介导的小胶质细胞替换（Mr BMT）和传统的骨髓移植（tBMT）。两者的区别在于，Mr BMT在骨髓移植的基础上进一步联合了CSF1R抑制剂，用于提前清除内源小胶质细胞，促进外来小胶质细胞的替换。两种策略都取得了令人鼓舞的临床前成果，这给研究团队开展临床试验带来了巨大信心。

随后，研究者们在多名ALSP患者中创新性地应用tBMT技术，成功将患者大脑内由基因突变引致功能异常的小胶质细胞替换为功能健康的供体细胞。按照原有的科学认知，单纯的tBMT技术是很难高效地进行脑内小胶质细胞替换，然而这项研究还带来一个意外发现：由于CSF1R基因缺陷，受体内源小胶质细胞的“竞争力”下降，这使得tBMT可在无辅助药物条件下也能实现高效率的小胶质细胞替换，从而完成大脑免疫系统的“重置”^[1]。

这项被《Science》配发专文评述的研究，不仅首次提供了机制与临床双重验证的ALSP治疗方案，更为小胶质细胞替代疗法在更复杂的罕见病和神经退行性疾病中“大展拳脚”提供了全新的可能。

图1 小胶质细胞替代可有效阻止小鼠和人类个体中ALSP的进展^[1]

CSF1R抑制剂耗竭CSF1R依赖的细胞群体

如果说造血干细胞移植是彻底的“重装”（替换），那么CSF1R抑制剂的作用更像是一次彻底的“重启”（清除）。CSF1R抑制剂疗法主要通过阻断CSF1/CSF1R信号通路，来大规模耗竭或重塑CSF1R依赖的细胞群体。这一策略在两大疾病领域展现了巨大价值：

●肿瘤学领域：通过清除或“再教育”肿瘤微环境中促进癌细胞生长的“肿瘤相关巨噬细胞”（TAMs），瓦解肿瘤的免疫抑制屏障。例如，Pexidartinib已获FDA批准用于治疗由CSF1信号过度驱动的腱鞘巨细胞瘤^[3]。

●神经科学领域：通过短暂清除大脑中功能失调的小胶质细胞，并利用其停止给药后能够再生的特性，实现整个小胶质细胞环境的“重置”，恢复其有益的生理功能^[4]。这一颠覆性思路正在更广泛的神经系统疾病治疗的临床前研究中展现出巨大潜力。

赛业生物提供CSF1R研究的整体解决方案

1、支持前沿探索的“定制化模型服务”

2、满足广泛需求的“标准化现货模型”

赛业生物凭借先进的基因编辑技术平台，开发了一系列标准化的Csf1r基因编辑小鼠模型，为研究该基因在发育和系统性功能中的基础作用提供了理想工具。选择赛业，即是为您的科研项目选择了精准、高效与可靠。赛业Csf1r基因编辑小鼠现货提供，科研快人一步！