科学解谜：为什么你的小黑鼠（C57BL/6）突然不黑了，反而长出了一撮一撮色彩斑斓的毛？
在实验室里，C57BL/6（简称B6）小黑鼠是无可争议的“明星”，其遗传背景清晰、稳定，是许多基因工程小鼠的遗传基础。因此，当研究人员发现自己精心培育的纯种小黑鼠身上，突然冒出一撮不该有的颜色毛发时，往往会心里“咯噔”一下。
C57BL/6小鼠出现白色毛发
这究竟是简单的“颜值bug”，还是背后隐藏着更复杂的科学信号？今天，我们就来解开这个谜团。小鼠毛色的调控，远不止“黑与白”那么简单，它是遗传因素与环境生理因素共同作用的一场精彩博弈。
1. 遗传蓝图：毛色是如何被决定的？
要理解“异常”，我们首先要了解“正常”。小鼠的毛色主要由皮肤和毛囊中的黑素细胞产生两种色素决定：
真黑素（Eumelanin）：负责黑色或棕色。
褐黑素（Pheomelanin）：负责黄色或红色。
而这两种色素的生产和分布，受到一系列基因的精密调控，其中最关键的几个基因包括：
Agouti基因（A位点）
黑色素细胞-1受体（MC1R）是哺乳动物色素沉着的关键调节因子，由α-促黑素细胞激素（αMSH）激活，而MC1R的功能可被分泌因子—Agouti基因编码的ASP（Agouti Signaling Protein）蛋白拮抗，使黑色素细胞从合成真黑素转向褐黑素，也就是说ASP负责哺乳动物的浅色表型[1]。而C57BL/6小鼠中Agouti不表达，表现为全身黑色。
Tyr基因（C位点）
Tyr基因在黑色素合成途径中发挥作用。在人类中，Tyr基因存在250多种突变会导致皮肤白化病。在小鼠中，Tyr基因丧失生物活性后，色素颗粒无法合成，就形成白化（albino）小鼠[2]。白化对其他所有毛色决定因素是上位性的，即所有小鼠，无论基因型如何，在存在c/c时都缺乏色素，导致白化表型，如BALB/c、FVB以及ICR等品系。
TRP基因（B位点）
Tyr基因正常表达时，真黑色素的产生又会受酪氨酸酶相关蛋白（TRP-1和TRP-2）基因调节。TRP-1有活性时，催化更多偏黑色的真黑色素颗粒产生，小鼠毛发将着黑色，如果TRP-1基因突变，则将以合成棕色色素颗粒为主，小鼠毛色会从黑色变为棕色[3]。
Pink-eyed dilution（P位点）
Pink-eyed dilution（P位点）基因为膜相关转运蛋白基因，通过调控Tyr酶的翻译后修饰和运输，调控黑色素的形成。野生型等位基因P会使毛发和眼睛产生强烈的色素沉着，而该位点最古老和最常见的突变体p（粉眼稀释），这种在许多小鼠品种中携带的突变会减少眼睛和毛发的色素沉着。小鼠有粉色的眼睛，并且毛色变淡，看起来毛色呈银色[4]。
Dilute（D位点）
色素细胞器，或称黑色素体，由动力蛋白、驱动蛋白和肌球蛋白运输。其中肌动蛋白相关的肌球蛋白Va（Myo5a）参与了黑色素正常转运过程。如果该基因发生突变（d），黑色素细胞合成的色素颗粒向细胞外运输的效率将下降，导致小鼠的毛杆着色变浅[5]。
影响毛色的基因比其他任何性状都更多，除以上关键基因外，其他已发表的小鼠毛色基因座数量超过100个。这里就不一一列举了[6,7]。
而在健康的C57BL/6小鼠中，整套遗传系统稳定运行，MC1R信号通路占主导，因此通体呈现黑色。
2. 环境压力、生理因素与基因
相互作用：毛色变化的“触发器”
毛色并非完全由遗传决定，环境与生理因素也可通过调控基因表达或功能改变毛色表型。
最新研究发现，慢性压力是重要的“表观修饰因子”，可通过炎症通路影响毛色相关基因的功能。人类中，压力引起的过早白头、一夜白头就是压力影响毛色的一个例子。
在雌性C57BL/6小鼠中，电刺激联合束缚应激构建的慢性压力模型显示，小鼠毛色从黑色逐渐变为棕色，这是由于C57BL/6小鼠皮肤中毛囊黑色素细胞和酪氨酸酶活性的降低，导致真黑色素合成受阻，褐黑色素相对积累，最终表现为毛色变棕[8]。
压力刺激导致小鼠毛色变化[8]
短暂诱导的疼痛（通过注射辣椒素类似物树脂毒素，或RTX）会刺激小鼠的急性应激反应。RTX诱导的应激会触发交感神经系统（SNS）的过度激活，导致小鼠的黑色素干细胞（MeSCs）丢失和毛发变灰[9]。
应激刺激导致小鼠毛色变化[9]
越来越多的证据表明，饮食/营养因素会影响色素沉着和毛发颜色变化的进程。某些营养素参与黑色素生产的过程。例如，铜和铁作为酪氨酸酶等酶类的辅因子，而酪氨酸酶是黑色素合成初始步骤所必需的。同样，从富含蛋白质的食物中获得的氨基酸酪氨酸是黑色素直接的前体。这些营养素的缺乏可能会破坏黑色素生产，可能改变头发颜色。
大鼠被喂食缺乏泛酸的人工合成饲料，4-6周后变得灰白。每天摄入超过40微克的泛酸钙可以预防或治愈这种状况[10]。
双酚A（BPA）是一种具有雌激素特性的内分泌干扰化合物，喂养给携带Avy/a受精卵的a/a母鼠已被报道会显著导致小鼠向黄色转变，而单独或与BPA联合摄入大豆苷元（G）则导致了更多健康的棕色后代[11]。
饮食导致小鼠毛色差异[11]
3. 异常毛色的幕后推手：
为何“黑”中生“五彩毛发”？
纯种B6小鼠出现异常颜色毛发，有可能是基因导致，也有可能是源于其他遗传或环境生理因素导致的黑素细胞本身缺失或功能异常。
可能性一：自发性基因突变
尽管B6品系高度近交，遗传背景一致，但基因突变在任何生物体中都在随机发生。可能在我们看不到的地方，某个基因悄悄的发生了变化，导致小鼠的毛色发生了改变。
可能性二：环境压力与应激反应
已有研究表明，环境压力可直接作用于毛囊，影响毛色。虽然小鼠在实验室吃喝不愁，但也难保它不产生任何压力。
对于实验室小鼠而言，可能的应激源包括：
物理损伤：如局部皮肤擦伤、反复剃毛或活检，可能直接损伤毛囊或引发局部炎症，影响黑素细胞功能。
精神压力：频繁的惊吓、拥挤的饲养环境、运输等慢性应激，可能通过神经内分泌系统影响黑素细胞干细胞的稳态。
可能性三：生理因素
随着年龄增长，表观遗传的漂变和积累可能使一些原本被沉默的基因异常表达，或使重要基因沉默，这也可能导致局部色素沉着异常。衰老本身也会导致黑素细胞干细胞逐渐耗竭。
营养与饮食条件通过对原料供应、酶功能和细胞健康的三重作用，成为影响小鼠毛色的一个强大而可调节的因素。
自身的健康状况与疾病也可能会导致黑色素细胞异常，或通过消耗机体资源、扰乱内分泌平衡等方式，间接导致毛发失去光泽、颜色变浅。
4. 总结与建议
所以，当你的B6小黑鼠出现一撮白毛时，最可能的原因是：
1.体细胞自发突变。
2.环境压力与应激反应。
3.生理失调与健康情况异常。
作为一名研究者，应该怎么做？
第一步：初步评估与隔离
- 检查小鼠是否存在痛苦、不适或严重健康恶化的迹象（如蜷缩、弓背、行动迟缓、呼吸急促、皮肤大面积破损或感染）。
- 隔离：将受影响的小鼠（或整个笼盒）与健康鼠群立即隔离，以防止可能的传染性病因传播。
初步记录：
- 拍照：拍摄清晰的宏观和特写照片，记录异常的部位、形态和严重程度。
- 记录：记录小鼠的品系、性别、年龄、笼位号、观察日期、异常具体表现（脱毛、白毛、红皮、结痂等）。
第二步：系统性排查与诊断
- 感染性病因：排查寄生虫、真菌、细菌感染源。
- 环境与应激因素（最常见）：追溯近期实验与操作，评估小鼠生存环境。
- 生理/健康因素：追溯环境与饮食情况，检查小鼠状态，核对生长曲线，查看身体精神状态。
- 遗传性因素：查阅文献分析品系的表型特征，确认是否为预期结果。除此，在近交传代过程中，小鼠可能会发自发突变，导致遗传改变。进一步确认小鼠的年龄、饲养历史。
第三步：决策与行动
- 根据上述排查结果，采取相应行动：
- 若存在感染，对小鼠进行隔离治疗，对环境进行消毒。
- 改善饲养环境（标准化环境、提供丰容物品、巢材、分笼、降低密度），优化实验流程，减少不必要的应激操作，提供隐蔽场所。
- 更换饮食，提供营养丰富的饲料，适当补充能量与营养。
- 若为预期结果，可继续观察；若为自发突变，建议淘汰异常小鼠，以维持品系的遗传纯洁性。
总之，小鼠身上这一小撮意外的白色，并非无足轻重。它既是生命遗传随机性的直观体现，也是环境与基因互作的微观窗口，提醒着我们生命系统的复杂与精妙。
参考文献：
[1]Le Pape E, Passeron T, Giubellino A, Valencia JC, Wolber R, Hearing VJ. Microarray analysis sheds light on the dedifferentiating role of agouti signal protein in murine melanocytes via the Mc1r. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Feb 10;106(6):1802-7.
[2]Challa AK, Boitet ER, Turner AN, Johnson LW, Kennedy D, Downs ER, Hymel KM, Gross AK, Kesterson RA. Novel Hypomorphic Alleles of the Mouse Tyrosinase Gene Induced by CRISPR-Cas9 Nucleases Cause Non-Albino Pigmentation Phenotypes. PLoS One. 2016 May 25;11(5):e0155812.
[3]Kobayashi T, Urabe K, Winder A, Jiménez-Cervantes C, Imokawa G, Brewington T, Solano F, García-Borrón JC, Hearing VJ. Tyrosinase related protein 1 (TRP1) functions as a DHICA oxidase in melanin biosynthesis. EMBO J. 1994 Dec 15;13(24):5818-25.
[4]Willys K. Silvers.The Coat Colors of Mice
[5]Oberhofer A, Spieler P, Rosenfeld Y, Stepp WL, Cleetus A, Hume AN, Mueller-Planitz F, Ökten Z. Myosin Va's adaptor protein melanophilin enforces track selection on the microtubule and actin networks in vitro. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Jun 13;114(24):E4714-E4723.
[6]Bennett, D.C. and Lamoreux, M.L. (2003), The Color Loci of Mice – A Genetic Century. Pigment Cell Research, 16: 333-344.
[7]Steingrímsson, E., Copeland, N.G. and Jenkins, N.A. (2006), Mouse coat color mutations: From fancy mice to functional genomics. Dev. Dyn., 235: 2401-2411.
[8]Shen XL, Liu YZ, Gong H, Zhang Y, Wu TY, Xia M, Jiang CL. Chronic stress induces fur color change from dark to brown by decreasing follicle melanocytes and tyrosinase activity in female C57BL/6 mice. Sheng Li Xue Bao. 2020 Apr 25;72(2):139-147.
[9]Zhang B, Ma S, Rachmin I, He M, Baral P, Choi S, Gonçalves WA, Shwartz Y, Fast EM, Su Y, Zon LI, Regev A, Buenrostro JD, Cunha TM, Chiu IM, Fisher DE, Hsu YC. Hyperactivation of sympathetic nerves drives depletion of melanocyte stem cells. Nature. 2020 Jan;577(7792):676-681.
[10]L.M. Henderson, J.M. McIntire, Harry A. Waisman, C.A. Elvehjem,Pantothenic Acid in the Nutrition of the Rat,The Journal of Nutrition,Volume 23, Issue 1,1942,Pages 47-58,ISSN 0022-3166,
[11]Rosenfeld CS, Sieli PT, Warzak DA, Ellersieck MR, Pennington KA, Roberts RM. Maternal exposure to bisphenol A and genistein has minimal effect on A(vy)/a offspring coat color but favors birth of agouti over nonagouti mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Jan 8;110(2):537-42.
