智鼠故事 
C57BL/6JCya-Csf1rem1/Cya 基因敲除小鼠
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产品名称：
Csf1r-KO
产品编号：
S-KO-01660
品系背景：
C57BL/6JCya
* 使用本品系发表的文献需注明：Csf1r-KO mice (Strain S-KO-01660) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
只
编辑策略
品系名称
C57BL/6JCya-Csf1rem1/Cya
品系编号
KOCMP-12978-Csf1r-B6J-VA
产品编号
S-KO-01660
基因名
Csf1r
品系背景
C57BL/6JCya
基因别称
Fms；Fim2；CD115；Csfmr；Fim-2；CSF-1R；M-CSFR；M-CSF-R
NCBI ID
修饰方式
全身性基因敲除
NCBI RefSeq
NM_001037859
Ensembl ID
ENSMUST00000025523
靶向范围
Exon 5
敲除长度
~1.0 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
小鼠表型
MGI:1339758 Homozygotes for a targeted null mutation exhibit skeletal, sensory, and reproductive abnormalities associated with severe deficiencies in osteoclasts, macrophages, and brain microglia.
基因研究概述
CSF1R，即集落刺激因子1受体，是一种重要的酪氨酸激酶受体，在造血和免疫系统功能中扮演着核心角色。CSF1R是集落刺激因子1（CSF-1）的受体，CSF-1是一种关键的生长因子，对于巨噬细胞的分化、生长和生存至关重要。CSF1R的激活通过启动一系列信号转导途径，包括Ras-MAPK、PI3K-Akt和JAK-STAT途径，影响细胞增殖、存活和分化。此外，CSF1R还在脑内巨噬细胞——小胶质细胞——的发育和维持中起着重要作用，小胶质细胞是大脑的免疫细胞，对中枢神经系统的发育、维护和疾病反应至关重要。
CSF1R基因突变与多种疾病相关，包括遗传性弥漫性白质脑病伴球形细胞（HDLS）和CSF1R相关白质脑病。HDLS是一种罕见的遗传性疾病，主要影响白质，导致认知障碍和运动症状。CSF1R基因突变还与多种类型的癌症相关，包括急性髓细胞白血病和某些实体瘤，如乳腺癌。CSF1R基因的异常表达或功能失调可能导致巨噬细胞功能异常，从而影响炎症反应和肿瘤生长。
目前，CSF1R已成为多种疾病的治疗靶点。例如，CSF1R抑制剂已被开发用于治疗某些类型的癌症，如乳腺癌和黑色素瘤。此外，CSF1R抑制剂还被研究用于治疗神经系统疾病，如阿尔茨海默病和神经性疼痛。
以下是一些关于CSF1R的研究进展：
1. 一项研究发现，CSF1R基因突变与遗传性弥漫性白质脑病伴球形细胞（HDLS）相关。研究人员分析了突变携带者，发现CSF1R相关白质脑病在临床、影像学和病理学上具有明显的特征。患者通常在40-50岁时出现额颞叶痴呆样表现，伴有运动症状，包括锥体束和锥体外束体征。女性比男性更早出现临床症状。脑影像学检查显示，除了白质异常外，胼胝体变薄、白质扩散受限病变和脑钙化是其特征。病理学研究表明，CSF1R功能不全可能在白质病变中发挥重要作用。研究人员还建立了一个Csf1r基因功能不全的小鼠模型，该模型在小鼠中表现出与人类患者相似的表型[1]。
2. 另一项研究发现，CSF1R增强子的删除会影响CSF1R的表达和组织巨噬细胞群的发展。研究人员发现，删除CSF1R基因座中的fms内含子调节元件（FIRE）会选择性影响CSF1R表达和组织巨噬细胞在特定组织中的发育。删除FIRE会破坏小鼠胚胎干细胞中巨噬细胞的发育。Csf1rΔFIRE/ΔFIRE小鼠在胚胎、脑内小胶质细胞和皮肤、肾脏、心脏以及腹膜中的常驻巨噬细胞中缺乏巨噬细胞。然而，其他巨噬细胞群和单核细胞的稳态未受影响，但骨髓中的单核细胞及其祖细胞缺乏表面CSF1R。Csf1rΔFIRE/ΔFIRE小鼠健康且具有生育能力，没有Csf1r-/-小鼠报道的生长、神经或发育异常。这些小鼠为探索成年动物组织中巨噬细胞群的家系、生理和免疫功能提供了一个模型[2]。
3. 一项研究探讨了慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）中M2巨噬细胞相关的基因特征。研究人员发现，与M2巨噬细胞相关的差异表达基因（DEGs）主要富集在免疫反应和细胞外基质结构中。蛋白-蛋白相互作用（PPI）网络分析确定了18个与M2巨噬细胞相关的枢纽基因，这些基因可能在CRSwNP的发病机制中发挥关键作用。这些发现为CRSwNP的发病机制提供了新的见解，并为开发潜在的治疗靶点提供了线索[3]。
4. 另一项研究通过生物信息学分析发现，CSF1R是介导神经性疼痛的关键基因。研究人员发现，CSF1R和脑干背角中的小胶质细胞表达在神经性疼痛模型中显著增加。CSF1R抑制剂PLX3397可以减少神经性疼痛模型中小胶质细胞和CSF1R的表达，并显著减轻疼痛症状。这表明CSF1R在神经性疼痛的发病机制中发挥重要作用，并可能成为治疗神经性疼痛的潜在靶点[4]。
5. 一项研究描述了两个新的CSF1R基因剪接突变位点，这些位点与CSF1R-小胶质细胞脑病相关。研究人员在两个独立的汉族家庭中发现了新的剪接突变位点，这扩大了CSF1R-小胶质细胞脑病的遗传谱。该研究强调了pCASL在早期检测CSF1R-小胶质细胞脑病中的价值[5]。
6. 一项研究探讨了CSF1R信号通路基因调控网络在癫痫中的作用。研究人员开发了一个数学模型，该模型预测STAT1和STAT3对其他网络成分的表达有最强的影响。该模型还预测，炎症刺激可以导致不可逆的双稳态，其中网络成分的表达水平出现两种不同的状态。这表明，CSF1R信号通路的慢性抑制可能对于实现治疗效果是必要的[6]。
7. 一项研究探讨了RT-DOb基因对CSF1R和Milr1基因对的表达调控。研究人员发现，RT-DOb基因可以切换CSF1R和Milr1基因的表达关系。由于RT-DOb基因在阿尔茨海默病（AD）中上调，这表明这三个基因可能与AD的发病机制有关[7]。
8. 一项研究综述了CSF1R基因在造血过程中的转录调控。研究人员总结了调控CSF1R基因表达的实验，这些实验提供了CSF1R基因表达调控的详细图景。除了对造血的直接相关外，CSF1R转录调控的研究还为理解控制哺乳动物细胞命运的分子机制提供了模型[8]。
9. 一项研究发现，CSF1R信号通路对于小胶质细胞的存活至关重要。研究人员发现，CSF1R抑制剂可以导致成年小鼠脑内约99%的小胶质细胞死亡。然而，小胶质细胞耗竭的脑可以在抑制剂停用后1周内完全重新填充新的小胶质细胞。这表明，成年脑中的小胶质细胞依赖于CSF1R信号通路，并且可能存在小胶质细胞祖细胞[9]。
10. 一项研究发现，CSF1R抑制可以改变巨噬细胞极化并阻断胶质瘤进展。研究人员发现，CSF1R抑制剂可以显著增加小鼠神经胶质瘤模型的生存率并缩小肿瘤。此外，CSF1R阻断还可以减缓患者来源的胶质瘤异种移植瘤的颅内生长。这些结果表明，CSF1R抑制可能是一种有前景的治疗胶质瘤的策略[10]。
综上所述，CSF1R是一种重要的酪氨酸激酶受体，在造血和免疫系统功能中发挥着核心作用。CSF1R基因突变与多种疾病相关，包括HDLS和某些类型的癌症。目前，CSF1R已成为多种疾病的治疗靶点，包括癌症和神经系统疾病。未来的研究将有助于进一步揭示CSF1R在疾病发生和发展中的作用机制，并开发更有效的治疗方法。
参考文献：
1. Konno, Takuya, Kasanuki, Koji, Ikeuchi, Takeshi, Dickson, Dennis W, Wszolek, Zbigniew K. 2018. CSF1R-related leukoencephalopathy: A major player in primary microgliopathies. In Neurology, 91, 1092-1104. doi:10.1212/WNL.0000000000006642. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30429277/
2. Rojo, Rocío, Raper, Anna, Ozdemir, Derya D, Hume, David A, Pridans, Clare. 2019. Deletion of a Csf1r enhancer selectively impacts CSF1R expression and development of tissue macrophage populations. In Nature communications, 10, 3215. doi:10.1038/s41467-019-11053-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31324781/
3. Zhu, Ying, Sun, Xiwen, Tan, Shaolin, Lin, Hai, Zhang, Weitian. 2022. M2 macrophage-related gene signature in chronic rhinosinusitis with nasal polyps. In Frontiers in immunology, 13, 1047930. doi:10.3389/fimmu.2022.1047930. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36466903/
4. Xu, Chao, Zheng, HuanYu, Liu, TianYu, Zhang, YunPeng, Feng, Yi. 2021. Bioinformatics analysis identifies CSF1R as an essential gene mediating Neuropathic pain - Experimental research. In International journal of surgery (London, England), 95, 106140. doi:10.1016/j.ijsu.2021.106140. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34628075/
5. Jiang, Jiwei, Li, Wenyi, Wang, Xiaohong, Wang, Yanli, Xu, Jun. 2022. Two Novel Intronic Mutations in the CSF1R Gene in Two Families With CSF1R-Microglial Encephalopathy. In Frontiers in cell and developmental biology, 10, 902067. doi:10.3389/fcell.2022.902067. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35721475/
6. Gérard, Claude, De Mot, Laurane, Cordi, Sabine, van Eyll, Jonathan, Lemaigre, Frédéric P. 2021. Temporal dynamics of a CSF1R signaling gene regulatory network involved in epilepsy. In PLoS computational biology, 17, e1008854. doi:10.1371/journal.pcbi.1008854. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33819288/
7. Khayer, Nasibeh, Motamed, Nasrin, Marashi, Sayed-Amir, Goshadrou, Fatemeh. 2023. RT-DOb, a switch gene for the gene pair {Csf1r, Milr1}, can influence the onset of Alzheimer's disease by regulating communication between mast cell and microglia. In PloS one, 18, e0288134. doi:10.1371/journal.pone.0288134. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37410787/
8. Bonifer, Constanze, Hume, David A. 2008. The transcriptional regulation of the Colony-Stimulating Factor 1 Receptor (csf1r) gene during hematopoiesis. In Frontiers in bioscience : a journal and virtual library, 13, 549-60. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17981568/
9. Elmore, Monica R P, Najafi, Allison R, Koike, Maya A, West, Brian L, Green, Kim N. . Colony-stimulating factor 1 receptor signaling is necessary for microglia viability, unmasking a microglia progenitor cell in the adult brain. In Neuron, 82, 380-97. doi:10.1016/j.neuron.2014.02.040. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24742461/
10. Pyonteck, Stephanie M, Akkari, Leila, Schuhmacher, Alberto J, Daniel, Dylan, Joyce, Johanna A. 2013. CSF-1R inhibition alters macrophage polarization and blocks glioma progression. In Nature medicine, 19, 1264-72. doi:10.1038/nm.3337. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24056773/
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