European Heart Journal
Pelacarsen显著降低脂蛋白(a)水平并减少心血管病患者对脂蛋白血浆置换的需求

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该研究为高Lp(a)合并心血管疾病的患者提供了替代侵入性血浆置换的新型靶向治疗策略，对心血管疾病和脂蛋白(a)相关研究的临床转化路径具有重要指导意义。

 

文献概述

本文《Pelacarsen and lipoprotein(a) apheresis in secondary prevention: the Lp(a)FRONTIERS APHERESIS trial》，发表于《European Heart Journal》杂志，系统探讨了Pelacarsen在已接受脂蛋白血浆置换（LA）治疗的高危心血管疾病（CVD）患者中降低Lp(a)水平并减少LA依赖的疗效与安全性。研究采用随机双盲安慰剂对照设计，验证了Lp(a)靶向治疗的临床可行性，为后续大规模结局试验提供了关键支持。

背景知识

1. 心血管疾病（CVD）是全球主要死亡原因，而Lp(a)水平升高是独立且遗传决定的危险因素，影响约五分之一人群，尤其在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者中更为普遍。尽管生活方式干预对Lp(a)影响甚微，但其致病机制明确，通过促进动脉粥样硬化和血栓形成加速CVD进展。
2. 当前缺乏特异性药物降低Lp(a)，唯一获批疗法是脂蛋白血浆置换（LA），尽管可急性降低Lp(a)达75%，但其长期时间-平均降幅仅为25%–40%，且受限于高成本、时间消耗和医疗资源集中性，显著影响患者生活质量。因此，开发可有效、便捷且耐受性良好的Lp(a)靶向疗法成为迫切未满足的临床需求。
3. Pelacarsen是一种靶向apo(a).mRNA的反义寡核苷酸，通过肝细胞GalNAc偶联递送，抑制apo(a)蛋白合成，从而降低Lp(a)生成。前期IIb期试验证实其可降低Lp(a)达80%，但未评估对LA依赖的影响。本研究正是基于此机制优势，探索Pelacarsen是否能真正减少患者对LA的临床依赖，填补从机制验证到功能替代的转化空白。

 

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研究方法与核心实验

研究采用多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床试验设计（Lp(a)FRONTIERS APHERESIS, NCT05305664），纳入51名德国患者，均具有已确诊CVD、Lp(a) >60 mg/dL，并在过去一年接受≥35次LA治疗。患者随机接受每4周一次皮下注射Pelacarsen 80 mg或安慰剂，持续52周。LA是否执行基于前次访视的Lp(a)水平（>60 mg/dL则进行），由中央实验室盲法检测，确保决策客观性。主要终点为标准化LA治疗率（实际/计划次数），次要包括LA避免时间（≥24周无LA）和第12–52周总LA避免率。采用FAS集分析，使用fractional logit、Cox回归和logistic回归模型评估疗效。

关键结论与观点

• Pelacarsen使LA治疗需求的比值比降低99.4%（OR 0.006, 95% CI: 0.003–0.013），表明其在心血管疾病患者中几乎完全消除对LA的需求，为替代LA提供了强有力证据。
• 超过70%的Pelacarsen组患者实现LA总避免（无LA持续41周），而安慰剂组为0（OR 163.2, P=0.0005），提示Lp(a)长期抑制的临床可持续性，支持其作为维持治疗的潜力。
• 中位LA避免时间为6.1周，表明Pelacarsen起效迅速，对已依赖LA的患者可快速实现去依赖化，为临床管理提供明确时间框架。
• 安慰剂校正的Lp(a)降幅达-72%（mg/dL）和-77%（nmol/L），证实Pelacarsen在真实-world高危人群中仍保持强效，且疗效不受长期LA背景治疗影响。
• 安全性良好，主要不良事件为轻度注射部位反应（38.5% vs 0%），无治疗相关严重不良事件，支持其长期耐受性，适合慢性病管理。

研究意义与展望

该研究标志着Lp(a)靶向治疗从机制验证迈向临床替代的重要一步。Pelacarsen不仅显著降低Lp(a)，更直接转化为减少侵入性治疗负担，极大提升患者生活质量。对于药物开发，它验证了反义寡核苷酸在脂蛋白代谢疾病中的治疗潜力，支持进一步推进至心血管结局试验（如Lp(a)HORIZON）。

 

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结语

本研究确立了Pelacarsen作为高Lp(a)合并CVD患者中替代脂蛋白血浆置换的高效且耐受性良好的治疗选择。通过靶向apo(a).mRNA，Pelacarsen实现深度且持续的Lp(a)降低，使大多数患者在数周内摆脱每周LA治疗的束缚。这一转化突破不仅减轻了医疗系统负担，更将治疗重心从被动清除转向主动抑制，重塑了心血管疾病的二级预防格局。未来随着Lp(a)HORIZON等结局试验结果的揭晓，Pelacarsen有望成为首个获批的Lp(a)靶向疗法，为全球数百万高危患者提供精准、便捷的治疗方案，成为心血管疾病照护体系中的新基石。

 

Klaus G Parhofer, Ulrich Julius, Anna Laura Herzog, Volker Schettler, and Elisabeth Steinhagen-Thiessen. Pelacarsen and lipoprotein(a) apheresis in secondary prevention: the Lp(a)FRONTIERS APHERESIS trial. European Heart Journal.