Journal of Hematology & Oncology
CLDN18.2靶向CAR-T细胞疗法实现晚期胃癌腹膜转移的长期控制

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该研究为胃癌伴腹膜转移患者提供了新的治疗策略，提示CLDN18.2靶向CAR-T疗法在难治性实体瘤中具有持久抗肿瘤活性，为后续临床方案设计和疗效监测提供了重要参考。

 

文献概述

本文《Long-term control of peritoneal metastases following claudin 18.2-targeted CAR T-Cell therapy in advanced gastric cancer》，发表于《Journal of Hematology & Oncology》杂志，系统探讨了CLDN18.2特异性CAR-T细胞疗法（satri-cel）在晚期胃癌伴腹膜转移患者中的临床疗效与持久性。研究通过三例高表达CLDN18.2的患者，展示了CAR-T治疗后腹膜转移灶的显著缓解与长期控制，为这一预后极差的临床人群带来了新希望。

背景知识

胃癌伴腹膜转移（GCPM）是临床重大难题，中位总生存期仅为3–6个月，现有化疗方案疗效有限，亟需新的治疗手段。CLDN18.2作为胃癌中特异性高表达的跨膜蛋白，近年来成为理想治疗靶点。尽管CAR-T细胞疗法在血液系统肿瘤中取得突破，其在实体瘤中的应用仍受限于肿瘤微环境抑制、靶抗原异质性及T细胞持久性不足等瓶颈。当前研究瓶颈包括：如何实现CAR-T细胞在腹膜腔的有效归巢与长期驻留？如何克服实体瘤免疫抑制微环境？本研究通过选择腹膜转移这一典型实体瘤扩散模式，聚焦CLDN18.2靶向CAR-T疗法，切入了CAR-T治疗实体瘤的关键痛点，为后续机制探索与联合策略开发提供了重要临床证据。

 

针对CLDN18.2靶点的胃癌研究，赛业生物提供全基因组人源化小鼠模型HUGO-GT®，支持精准模拟人类基因表达与调控，适用于胃癌免疫治疗药物的临床前评估。模型涵盖多种遗传背景，可定制突变，助力研究CLDN18.2在肿瘤微环境中的功能与靶向疗效。

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研究方法与核心实验

研究基于一项I期临床试验（NCT03874897），纳入三例CLDN18.2高表达（IHC 2+/3+）的晚期胃癌伴腹膜转移患者，接受自体CAR-T细胞（satri-cel）输注。通过定期腹部CT评估肿瘤负荷，检测外周血CAR-T扩增动力学，并在患者后续手术中获取胃及卵巢转移灶组织，采用RNAscope原位杂交技术检测CAR-T在肿瘤组织中的浸润与持久性。关键证据显示，尽管外周血CAR-T在约第30天后几乎无法检测，但在输注后5–13个月的肿瘤组织中仍可检测到CAR-T细胞，提示其在腹膜转移灶中的长期驻留与功能维持，可能解释了持续的临床获益。

关键结论与观点

• 三例患者均实现腹膜转移灶的长期控制，其中一例在CAR-T治疗8个月后接受转化手术，术后未见疾病进展，提示CLDN18.2靶向CAR-T可诱导深度缓解，为手术创造机会。
• 两名患者总生存期达44和35个月，远超历史对照，表明CLDN18.2 CAR-T在胃癌中具有显著生存获益潜力。
• 尽管外周血CAR-T扩增短暂，但在长期切除的肿瘤组织中仍可检测到CAR-T细胞，提示其在腹膜转移微环境中具有持久驻留能力，可能与局部抗原持续刺激有关。
• 未观察到≥3级细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性（ICANS），表明CLDN18.2 CAR-T在该人群中的安全性可控。

研究意义与展望

该研究为药物开发提供了重要启示：靶向CLDN18.2的CAR-T疗法可能通过在腹膜腔局部持久存活，实现对转移灶的持续监控与清除，提示未来可探索腹腔内给药以增强局部暴露。在临床监测方面，外周血CAR-T动力学不足以反映组织持久性，需结合影像学与组织活检综合评估疗效。对于疾病建模，该研究支持建立CLDN18.2高表达胃癌腹膜转移PDX模型，用于模拟CAR-T治疗过程并测试联合策略。

 

为加速CLDN18.2靶向药物的开发，赛业生物提供HUGO-Ab®全人源化抗体小鼠模型，支持高效筛选高亲和力、低免疫原性的全人源抗体。结合AI辅助抗体发现平台，可快速获得候选分子，适用于胃癌及实体瘤免疫治疗研究，缩短研发周期。

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结语

本研究首次报道了CLDN18.2靶向CAR-T细胞疗法在晚期胃癌伴腹膜转移患者中实现长期疾病控制的临床证据。三例患者均获得显著临床受益，其中一例实现无进展生存达48个月，另两例总生存期超过35个月。研究突破性地发现，尽管外周血中CAR-T细胞迅速衰减，但在数月后切除的肿瘤组织中仍可检测到其存在，揭示了CAR-T细胞在实体瘤微环境中持久驻留的可能机制。这一发现不仅为胃癌患者提供了新的治疗选择，更挑战了传统以外周血扩增为疗效预测标志的观念，强调了组织水平监测的重要性。从实验室到临床，该研究为CAR-T细胞疗法在实体瘤中的应用提供了关键临床证据，推动了CLDN18.2作为胃癌治疗靶点的转化进程，有望重塑未来腹膜转移的综合治疗格局，成为精准免疫治疗的又一里程碑。

 

Chang Liu, Hongxi Zeng, Jiarui Li, Lin Shen, and Changsong Qi. Long-term control of peritoneal metastases following claudin 18.2-targeted CAR T-Cell therapy in advanced gastric cancer. Journal of Hematology & Oncology.