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该研究系统比较了CAR-NK、CAR-γδT、CAR-NKT和CAR-M等细胞平台在实体瘤治疗中的优势与挑战，为优化下一代过继性细胞治疗策略提供了关键理论依据，尤其对设计兼顾安全性与持久性的实体瘤免疫治疗方案具有直接指导意义。

 

文献概述

本文《CAR- engineering of innate and innate- like immune cells: a new horizon in adoptive cell therapy for solid tumors》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，系统探讨了基于先天及类先天免疫细胞的CAR-T细胞替代疗法在实体瘤中的应用前景。研究回顾了CAR-NK、CAR-γδT、CAR-NKT和CAR-Macrophage等平台的生物学特性、工程化策略及其临床前与早期临床数据，强调其在克服传统CAR-T治疗瓶颈方面的潜力。通过综合分析不同细胞类型的抗肿瘤机制与微环境适应性，文章为开发更安全、有效且可及的“现货型”细胞产品提供了理论框架。

背景知识

实体瘤微环境（TME）是CAR-T细胞治疗的主要障碍，其特征包括抗原异质性、免疫抑制性基质和T细胞耗竭，导致抗原逃逸和疗效受限。目前靶向GD2、HER2、mesothelin等TAA的CAR-T疗法虽在血液瘤中成功，但在实体瘤中常因脱靶毒性、浸润不足和持久性差而受限。此外，患者常为老年或经多线治疗，难以耐受淋巴清除化疗，进一步限制了自体T细胞治疗的应用。因此，研究切入点聚焦于利用先天免疫细胞（如NK、γδT、NKT、巨噬细胞）的固有特性——包括MHC非依赖性识别、组织趋向性、抗耗竭能力和促炎性功能，以构建更适应TME的CAR工程化平台。这些细胞不仅可通过CAR介导特异性杀伤，还能通过内源性受体（如NKG2D、CD1d）识别应激配体或脂质抗原，实现双重靶向，从而克服抗原逃逸并增强免疫激活。特别是CAR-NKT和CAR-γδT细胞，因其兼具先天与适应性免疫特征，成为理想的“即用型”候选。文章同时探讨了非病毒基因递送、细胞因子武装和逻辑门控等新兴工程策略，旨在提升细胞持久性与安全性。

 

针对实体瘤免疫治疗研究，赛业生物提供HUGO-Ab®全人源化抗体小鼠模型，可用于高效筛选靶向GD2、HER2、mesothelin等抗原的高亲和力全人源抗体，支持从抗体发现到临床前药效评价的全流程服务，加速治疗性抗体药物的研发进程。

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研究方法与核心实验

作者采用叙述性综述方法，系统检索并分析了多项针对CAR-engineered先天及类先天免疫细胞的临床前与临床研究，涵盖CAR-NK、CAR-γδT、CAR-NKT和CAR-Macrophage平台。研究重点评估了各细胞类型的来源（如外周血、脐带血、细胞系）、工程化方法（病毒与非病毒载体）、信号结构域设计（如CD3ζ、DAP12、FcγR）及其在实体瘤模型中的抗肿瘤活性。例如，在CAR-NK研究中，采用mRNA电穿孔或转座子系统（如Sleeping Beauty）实现CAR导入，避免基因组整合风险；在CAR-Macrophage研究中，利用Ad5f35腺病毒载体或LNP递送CAR基因，有效转导原代巨噬细胞并诱导M1极化。临床数据来自已发表的I/II期试验（如NCT03294954、NCT03692663），评估了GD2-CAR-NKT在神经母细胞瘤中的疗效，以及PSMA-CAR-NK在前列腺癌中的疾病稳定率。

关键结论与观点

• CAR-NK细胞表现出较低的CRS和神经毒性风险，可能与其分泌IFN-γ而非IL-6等促炎因子有关，提示其在实体瘤免疫治疗中具有更高的安全窗口，适用于老年或虚弱患者群体。
• CAR-γδT细胞具有天然的肿瘤趋向性和抗耗竭特性，可通过TCR和CAR双路径识别肿瘤，增强对异质性肿瘤的控制能力，为设计更稳健的CAR-T疗法提供了新方向。
• CAR-NKT细胞在临床试验中实现25%客观缓解率，且无GvHD发生，表明其在保持移植物抗肿瘤效应的同时避免移植物抗宿主病，是理想的“现货型”细胞治疗产品。
• CAR-Macrophage可通过吞噬作用直接清除肿瘤细胞，并重编程TME，促进T细胞浸润，其在HER2+实体瘤中的早期临床试验（CT-0508）显示安全性和初步疗效，验证了巨噬细胞作为CAR载体的可行性。
• 非病毒工程方法（如转座子、mRNA、LNP）可降低制造成本与复杂性，提高可及性，尤其适用于需要重复给药的CAR-NK或CAR-M平台，推动“off-the-shelf”疗法的实现。

研究意义与展望

该研究为下一代细胞治疗的开发提供了系统性蓝图。从科研视角看，它强调了利用先天免疫细胞的内在优势来克服TME抑制，提示未来应聚焦于多机制整合策略，如CAR-NKT细胞的CD1d依赖性免疫激活或CAR-M的TME重塑功能。在药物开发层面，这些平台为靶向mesothelin、PSMA、GD2等实体瘤相关抗原提供了更安全的选择，尤其适合联合免疫检查点抑制剂或局部给药策略。在临床监测中，需建立更敏感的生物标志物（如IFN-γ释放、TME免疫谱）以评估细胞持久性与功能状态。此外，基于iPSC的通用型CAR细胞库构建，结合基因编辑技术，有望实现大规模、标准化生产，推动细胞治疗从个体化向普惠化转变。

 

为支持CAR-NK、CAR-γδT等新型细胞疗法的临床前验证，赛业生物提供免疫系统人源化小鼠模型（如huHSC-C-NKG-ProF），可重建人类T、B、NK及髓系细胞，适用于评估CAR-T/NK细胞在体内扩增、浸润及抗肿瘤活性，助力细胞治疗药物的药效学研究。

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结语

本研究系统阐述了CAR-engineered先天与类先天免疫细胞在实体瘤治疗中的前沿进展，揭示了CAR-NK、CAR-γδT、CAR-NKT和CAR-Macrophage平台在安全性、组织浸润、抗耗竭和免疫激活方面的独特优势。相较于传统CAR-T，这些细胞不仅降低了CRS和GvHD风险，还通过内源性受体实现双重靶向，有效应对抗原异质性。临床证据表明，CAR-NKT和CAR-γδT细胞在神经母细胞瘤和前列腺癌中已展现出初步疗效，且安全性良好。未来，结合非病毒工程、细胞因子武装和iPSC技术，这些“现货型”疗法有望突破制造瓶颈，实现标准化、可及化生产。从实验室到临床，这一研究为构建更高效、更安全的实体瘤免疫治疗体系奠定了基石，尤其为老年、多线治疗失败的患者提供了新的希望。随着更多临床数据的积累和工程策略的优化，CAR-engineered先天免疫细胞或将成为实体瘤治疗的主流选择，重塑实体瘤照护格局。

 

Giuseppe Nardo, Francesca Putti, Alice Indini, Massimo Di Nicola, and Francesca De Santis. CAR-engineering of innate and innate-like immune cells: a new horizon in adoptive cell therapy for solid tumors. Journal for Immunotherapy of Cancer.