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该研究首次应用SITC共识定义在全球范围内系统评估抗PD-1治疗在III/IV期黑色素瘤中的耐药模式，揭示了显著的耐药负担及与临床和分子特征的关联，为患者风险分层提供了真实世界证据。

 

文献概述

本文《Resistance to anti-PD-1 immunotherapy for stage III and IV melanoma: a global chart review study》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了一项多国、多中心的回顾性图表审查研究，旨在根据SITC共识定义系统性地评估III/IV期黑色素瘤患者在接受抗PD-1免疫治疗后的耐药情况。研究纳入了来自六个国家22个学术中心的738例患者，分析了原发性耐药、继发性耐药和晚期进展的发生率，并探索了其与人口统计学、肿瘤特征和生物标志物的关系。同时，研究还评估了临床医生判定的疾病进展与独立中心影像审查（ICR）之间的一致性。研究发现，无论是在辅助治疗还是晚期治疗背景下，均有相当高比例的患者出现耐药或晚期复发，且耐药模式与国家、种族、BRAF突变类型和PD-L1表达水平等因素显著相关。该研究强调了PD-1耐药黑色素瘤的未满足医疗需求，并支持在未来的观察性研究中使用临床评估的进展作为可靠终点。

背景知识

黑色素瘤是一种高度侵袭性的皮肤癌，III/IV期患者预后较差。近年来，靶向免疫检查点PD-1的免疫治疗（如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗）显著改善了患者的生存期，成为标准治疗方案。然而，大量患者对治疗无初始反应（原发性耐药）或在初始获益后出现疾病复发（获得性耐药），构成了临床实践中的主要挑战。耐药机制复杂，涉及肿瘤微环境的免疫抑制、抗原呈递缺陷、信号通路异常及宿主因素等。尽管临床试验提供了疗效数据，但其严格入组标准限制了结果的普遍性。真实世界研究（RWS）能更全面地反映临床实践中的患者特征和治疗结局。然而，既往RWS因缺乏统一的耐药定义，导致结果难以比较。2020年，肿瘤免疫治疗学会（SITC）发布了针对抗PD-1单药治疗的耐药共识定义，为标准化研究提供了框架。本研究正是在此背景下，首次在全球范围内应用SITC定义，系统评估抗PD-1耐药的流行病学特征和相关因素，填补了真实世界数据的空白，并为开发克服耐药的新策略和优化患者管理提供了重要依据。

 

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研究方法与实验

本研究是一项多国、描述性的回顾性图表审查队列研究，数据来源于美国、法国、德国、英国、澳大利亚和韩国的22个学术医疗中心。研究纳入了2018年1月1日至各中心数据收集前12个月期间开始接受抗PD-1治疗的III/IV期黑色素瘤成年患者。主要终点是根据SITC指南定义的抗PD-1耐药率（包括辅助治疗背景下的原发性耐药和晚期复发，以及晚期治疗背景下的原发性、继发性耐药和晚期进展）及其临床和人口学特征。研究采用Kaplan-Meier法分析耐药时间（TTR）和总生存期（OS），并使用卡方检验或Fisher精确检验、t检验或非参数检验比较不同耐药类型的特征差异。在一个子集中，通过计算阳性预测值（PPV）来评估临床医生根据当地标准/RECIST 1.1判定的疾病进展与独立中心影像审查（ICR）使用RECIST 1.1标准评估结果之间的一致性。

关键结论与观点

• 在240例接受辅助治疗的患者中，22.1%出现原发性耐药，25.0%经历晚期复发，总体耐药/复发率为47.1%。
• 在498例接受晚期治疗的患者中，44.6%出现原发性耐药，10.0%出现继发性耐药，12.9%出现晚期进展，总体耐药/进展率为67.5%。
• 耐药类型在不同国家、种族、BRAF突变类型和PD-L1表达水平上存在显著差异；在辅助治疗背景下，性别、疾病分期和肿瘤厚度也与耐药类型显著相关。
• 原发性耐药患者的总生存期最差，显著低于其他耐药类型或无进展患者。
• 临床医生判定的疾病进展与独立中心影像审查结果具有高度一致性，PPV达到87.2%（95% CI: 72.6%–95.7%），表明临床评估是可靠的进展判定方法。
• 亚洲患者（全部来自韩国）在辅助和晚期治疗中均表现出更高的原发性或继发性耐药率，但晚期复发/进展率较低，这可能与黑色素瘤亚型（如肢端/黏膜型）的差异有关。

研究意义与展望

本研究通过应用标准化的SITC耐药定义，提供了全球范围内抗PD-1治疗在III/IV期黑色素瘤中耐药负担的清晰图景，突显了克服耐药的紧迫临床需求。研究识别了与耐药相关的多种临床和分子因素，这些因素可能作为未来患者风险分层的潜在生物标志物，有助于识别高风险患者，从而考虑更早的临床试验入组或治疗升级策略。

研究证实了临床实践中医生评估的疾病进展具有高可靠性，支持在未来的观察性研究中使用这一终点，无需常规进行独立中心影像审查，从而降低研究成本和复杂性。然而，研究也存在局限性，如所有中心均为学术机构、样本量在特定亚组（如亚洲人群）较小、无法系统评估假性进展等。未来研究应扩大地理代表性，纳入更多非-学术中心数据，并深入探索所识别因素的生物学机制，以开发针对性的治疗策略。

 

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结语

本研究是迄今为止首个在全球范围内应用SITC共识定义系统评估抗PD-1免疫治疗耐药性的大型真实世界研究。研究发现，无论是在辅助还是晚期治疗背景下，均有近半数至近七成的III/IV期黑色素瘤患者会发展出耐药或晚期复发，揭示了巨大的未满足医疗需求。研究不仅量化了耐药负担，更重要的是识别了与耐药模式显著相关的多种因素，包括国家、种族、BRAF突变状态和PD-L1表达等，为患者个体化风险评估提供了重要线索。此外，研究证实了临床医生评估的疾病进展具有高度可靠性，为未来真实世界研究的设计提供了方法学支持。这些发现强调了开发新型治疗策略以克服PD-1耐药的必要性，并为优化患者管理、设计精准临床试验奠定了坚实的基础。未来研究应致力于验证这些风险因素，并探索其潜在机制，以推动黑色素瘤治疗的进一步发展。

 

Elizabeth M Gaughan, Miso Kim, Ignacio Mendez, Xiang-Lin Tan, and Ryan J Sullivan. Resistance to anti-PD-1 immunotherapy for stage III and IV melanoma: a global chart review study. Journal for Immunotherapy of Cancer.