Bioactive Materials
基于bortezomib偶联TiN纳米颗粒的声动力疗法与蛋白酶体抑制协同激活未折叠蛋白反应

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该研究开发了一种可时空控制激活未折叠蛋白反应（UPR）的新型纳米平台，通过声动力疗法与蛋白酶体抑制的协同作用，有效诱导肿瘤细胞免疫原性细胞死亡，为克服实体瘤对蛋白酶体抑制剂的耐药性提供了创新策略。

 

文献概述

本文《Spatiotemporal activation of unfolded protein response by combined sonodynamic therapy and proteasome inhibition with bortezomib-conjugated TiN nanoparticles》，发表于《Bioactive Materials》杂志，回顾并总结了通过bortezomib（BTZ）偶联的氮化钛（TiN）纳米颗粒，结合超声触发的声动力疗法（SDT）与蛋白酶体抑制，实现时空可控地激活未折叠蛋白反应（UPR）的研究。研究发现，该联合策略可协同增强内质网应激，激活所有三条促凋亡UPR通路，显著上调CHOP表达，并诱导钙离子超载与线粒体功能障碍。此外，该疗法可触发免疫原性细胞死亡（ICD），释放大量损伤相关分子模式（DAMPs），从而重塑免疫抑制性肿瘤微环境。研究为缺乏有效UPR激活药物的现状提供了新思路，具有重要的转化潜力。

背景知识

未折叠蛋白反应（UPR）是细胞应对内质网（ER）应激的重要信号通路，由三个跨膜传感器——PERK、IRE1和ATF6——介导。在轻度应激下，UPR发挥适应性作用，恢复蛋白稳态；但在持续或强烈的应激下，UPR可转向促凋亡程序，成为癌症治疗的潜在靶点。蛋白酶体抑制剂如bortezomib（BTZ）通过阻断泛素-蛋白酶体系统（UPS），导致错误折叠蛋白积累，从而诱导ER应激。然而，BTZ在实体瘤中疗效有限，部分原因在于其仅抑制蛋白酶体的β5和β1亚基，对β2亚基无效，且常引发适应性UPR，削弱其杀伤效果。声动力疗法（SDT）利用超声激活声敏剂产生活性氧（ROS），具有非侵入性、组织穿透深和时空可控的优势。传统声敏剂如TiO2效率较低，而新型材料如TiN因具有更高的声动力活性受到关注。将SDT与蛋白酶体抑制相结合，有望实现“双重打击”，协同增强ER应激，克服耐药性。然而，缺乏能响应肿瘤微环境并实现药物可控释放的智能纳米平台，限制了该策略的临床应用。本研究通过构建BTZ偶联的TiN纳米颗粒，巧妙解决了药物释放与声动力增效的难题，为UPR靶向治疗提供了新范式。

 

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研究方法与实验

研究人员首先合成了具有高声动力效率的TiN纳米颗粒，并利用牛血清白蛋白（BSA）对其进行表面修饰以延长循环时间。随后，通过羧基蒽醌（CA）作为连接子，将BTZ通过pH和超声响应的动态硼酸酯键偶联至TiN@BSA表面，实现药物的智能装载与可控释放。通过动态光散射（DLS）、透射电镜（TEM）和Zeta电位分析对纳米颗粒的理化性质进行表征。利用DPBF和TMB探针评估TiN的声动力活性，检测其产生活性氧（ROS）的能力。在4T1和U-87 MG等细胞系中，通过CCK-8、流式细胞术、Western blot、免疫荧光等方法评估细胞活力、凋亡、蛋白泛素化、蛋白酶体活性及UPR通路激活情况。通过RNA测序分析转录组变化，验证UPR相关通路的富集。在4T1荷瘤小鼠模型中，通过活体成像评估纳米颗粒的生物分布与药代动力学，并系统评价不同治疗组的抗肿瘤效果、免疫细胞浸润及生物安全性。

关键结论与观点

• 成功构建了基于动态硼酸酯键的BTZ偶联TiN纳米颗粒，该系统可在酸性环境和超声照射下实现BTZ的可控释放，克服了传统递送系统药物释放不足的问题
• TiN纳米颗粒表现出优于传统声敏剂TiO2的声动力活性，能在超声照射下高效产生活性氧（ROS），并首次发现SDT可同时抑制蛋白酶体的β1、β5和β2三个活性位点，弥补了BTZ对β2位点无效的缺陷
• SDT与BTZ在抑制蛋白酶体活性上具有完美互补性，协同导致泛素化蛋白大量积累，从而强烈激活内质网应激
• 该联合疗法可协同激活所有三条促凋亡UPR通路，包括PERK/eIF2α/ATF4、IRE1/JNK和ATF6，导致CHOP表达显著上调、钙离子超载和线粒体功能障碍，最终诱导肿瘤细胞凋亡
• 强烈的内质网应激进一步触发免疫原性细胞死亡（ICD），表现为大量DAMPs释放，有效招募和激活细胞毒性T淋巴细胞，重塑免疫抑制性肿瘤微环境
• 在动物模型中，该纳米平台表现出良好的肿瘤靶向性和生物安全性，联合治疗显著抑制肿瘤生长，延长小鼠生存期

研究意义与展望

本研究为激活未折叠蛋白反应（UPR）这一新兴抗癌靶点提供了首个可时空控制的药理学策略。通过将声动力疗法与蛋白酶体抑制巧妙结合，不仅解决了BTZ在实体瘤中疗效不佳的问题，还揭示了SDT对蛋白酶体的新型抑制作用，拓展了SDT的生物学功能。该纳米平台具备响应性药物释放、高效声动力活性和协同抗肿瘤效应等多重优势，具有良好的临床转化前景。未来研究可进一步探索该策略在其他实体瘤模型中的疗效，优化超声参数以提高组织穿透深度，并评估其与免疫检查点抑制剂等疗法的联合应用潜力，为癌症治疗提供更强大的组合方案。

 

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结语

本研究开发了一种基于bortezomib偶联TiN纳米颗粒的新型协同治疗策略，通过整合声动力疗法与蛋白酶体抑制，实现了时空可控地激活未折叠蛋白反应。该纳米系统利用CA介导的动态硼酸酯键，实现了pH和超声双重响应的药物可控释放，有效克服了传统递送系统的局限。TiN不仅作为高效声敏剂产生活性氧，还被发现可抑制蛋白酶体β2亚基，与BTZ形成互补抑制，协同增强内质网应激。该联合疗法全面激活三条促凋亡UPR通路，导致CHOP高表达、钙稳态失衡和线粒体损伤，最终诱导肿瘤细胞凋亡。更重要的是，治疗触发了免疫原性细胞死亡，重塑了肿瘤免疫微环境。该研究为UPR靶向治疗提供了创新工具，也为克服蛋白酶体抑制剂在实体瘤中的耐药性开辟了新路径，具有重要的科学意义和临床应用潜力。

 

Dan Yin, Xuan Wu, Jian-Li Chen, Jianfang Wang, and Xiao-Ming Zhu. Spatiotemporal activation of unfolded protein response by combined sonodynamic therapy and proteasome inhibition with bortezomib-conjugated TiN nanoparticles. Bioactive Materials.