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本研究首次评估了局部使用激动性CD40抗体作为疫苗佐剂的安全性与免疫原性，发现该疫苗方案安全且可诱导针对突变型BRAF的多功能CD4+ T细胞应答，为高危黑色素瘤患者提供了新的免疫治疗策略。

 

文献概述

本文《黑色素瘤多肽疫苗联合CD40激动剂与TLR3激动剂的I/II期临床试验》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了一项针对高危黑色素瘤患者的非随机化I/II期临床试验。研究评估了一种新型多肽疫苗（包含6种非突变辅助肽和共享突变型BRAF-V600E辅助肽）联合TLR3激动剂poly-ICLC及激动性CD40抗体CDX-1140的局部使用方案，重点分析其安全性、免疫原性及疫苗部位微环境变化。结果显示该疫苗总体安全，部分患者产生了针对非突变抗原和突变型BRAF的CD4+ T细胞应答，且疫苗部位呈现促炎性微环境及成熟树突状细胞增加。研究为优化癌症疫苗佐剂策略提供了重要临床证据。

背景知识

黑色素瘤是一种高度侵袭性皮肤癌，尤其在高危（IIB-IV期）或眼/黏膜来源患者中预后较差。尽管免疫检查点抑制剂（ICI）显著改善了部分患者生存，但仍有相当比例患者不响应或无法耐受治疗，且眼黑色素瘤对ICI响应率低，缺乏有效辅助治疗手段。因此，开发低毒、有效的替代免疫疗法具有重要临床意义。癌症疫苗通过激活肿瘤特异性T细胞应答，理论上可提供持久免疫保护。CD4+ T细胞在抗肿瘤免疫中起关键辅助作用，可促进DC成熟和CD8+ T细胞活化。因此，靶向CD4+ T细胞表位的“辅助肽”疫苗成为研究热点。既往研究已证实包含6种黑色素瘤相关抗原的辅助肽疫苗（6MHP）可诱导CD4+ T细胞应答，并在联合治疗中显示临床活性。此外，针对驱动基因突变如BRAF-V600E的“共享新抗原”疫苗具有广谱应用潜力，因该突变在约50%皮肤黑色素瘤中存在，且其肽段可被MHC-II呈递。佐剂的选择对疫苗效力至关重要。传统佐剂如IFA虽有效，但常引发局部炎症反应。TLR激动剂（如poly-ICLC）可激活先天免疫，增强抗原呈递。激动性CD40抗体能直接激活抗原呈递细胞（APC），特别是树突状细胞，促进其成熟和迁移，从而增强T细胞启动。系统性使用CD40抗体已在部分肿瘤中显示疗效，但局部作为疫苗佐剂尚无临床报道。CDX-1140是一种无需Fc交联即可激活CD40的全人源IgG2抗体，且不阻断CD40L结合，理论上可协同T细胞帮助。本研究首次将局部激动性CD40抗体与TLR3激动剂联用作为疫苗佐剂，旨在协同增强APC功能，提高疫苗免疫原性，为高危黑色素瘤患者，特别是ICI不适用者，提供一种新型、低毒的免疫治疗策略。

 

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研究方法与实验

本研究为单臂、非随机化I/II期临床试验（NCT04364230），纳入22名经治疗后无疾病证据的高危黑色素瘤成人患者，包括皮肤、黏膜、眼或未知原发灶类型。疫苗由6种黑色素瘤相关辅助肽（6MHP）、1种突变型BRAF-V600E辅助肽（mBRAF）、TLR3激动剂poly-ICLC及剂量递增的激动性CD40抗体CDX-1140（50–3000 μg）组成，每3周皮内/皮下注射一次，共4剂。主要终点为安全性（治疗相关不良事件，TRAE）和外周血CD4+ T细胞对疫苗肽的应答（通过IFNγ ELISpot检测）。次要和探索性终点包括Th1极化应答、Treg变化、抗体应答、疫苗部位微环境（VSME）的基因表达和蛋白分析（Nanostring、多重免疫荧光）以及临床结局（OS、DFS）。

关键结论与观点

• 疫苗总体安全且耐受性良好，所有治疗相关不良事件（TRAE）均为1-2级，最常见的有注射部位反应（100%）、疲劳（73%）、发热（55%），未观察到剂量限制性毒性（DLT）或3级以上毒性。
• 在22名患者中，27%（6/22）的患者在外周血中检测到针对6MHP池的CD4+ T细胞应答（ex vivo ELISpot），其中4名接受最高剂量CDX-1140的患者中有25%产生应答。1名患者（5%）的应答持久至第176天。
• 直接检测未发现针对mBRAF肽的外周T细胞应答，但在体外刺激（IVS）后，1名患者（9%）产生了针对mBRAF的持久性、多功能Th1极化CD4+ T细胞应答，其细胞能同时分泌IFNγ、TNFα和IL-2。
• 部分患者（23%）产生了针对6MHP和/或mBRAF的IgG抗体应答，但抗体应答与T细胞应答无显著相关性。
• 疫苗部位微环境分析显示强烈的促炎性特征，包括T细胞募集、活化和细胞毒性的基因表达上调，以及成熟树突状细胞（DC-LAMP+）的显著增加。
• 接受最高剂量CDX-1140的患者，其疫苗部位显示出更显著的APC活化相关基因上调（如LAMP3、IL12B），表明局部CDX-1140剂量依赖性地增强了APC的成熟和Th1极化功能。
• 临床中位随访28个月，2年和3年总生存率（OS）分别为91%和73%，2年和3年无病生存率（DFS）分别为59%和53%，但研究未设计用于关联免疫应答与临床结局。

研究意义与展望

本研究是首个在人体中评估局部激动性CD40抗体作为疫苗佐剂的临床试验，证明了其与poly-ICLC联合使用的安全性。尽管免疫原性低于既往使用IFA的方案，但该方案成功诱导了针对共享新抗原mBRAF的多功能Th1 CD4+ T细胞应答，验证了靶向此类突变的可行性。疫苗部位的深入分析提供了直接证据，表明局部CDX-1140能有效促进成熟DC的积累和活化，为优化佐剂策略提供了重要生物学依据。

研究结果提示，虽然该佐剂组合安全，但其诱导的T细胞应答率和持久性仍有提升空间。未来研究可探索优化CDX-1140的给药时机（如在抗原呈递前给予）或采用缓释制剂以维持局部有效浓度。此外，将该疫苗策略与CD8+ T细胞表位疫苗或免疫检查点抑制剂联用，可能进一步增强抗肿瘤免疫应答。本研究为开发针对高危黑色素瘤，特别是眼黑色素瘤患者的个性化或通用型新抗原疫苗奠定了重要的临床和免疫学基础。

 

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结语

本研究成功开展了一项针对高危黑色素瘤患者的I/II期临床试验，评估了一种新型多肽疫苗联合局部激动性CD40抗体（CDX-1140）和TLR3激动剂（poly-ICLC）的安全性与免疫原性。研究证实该治疗方案整体安全，耐受性良好，未出现严重治疗相关毒性。疫苗成功诱导了部分患者产生针对非突变抗原的CD4+ T细胞应答，并首次在人体中证明了可诱导针对共享突变型BRAF-V600E的多功能、Th1极化CD4+ T细胞应答，尽管需要体外扩增才能检测到。疫苗部位的微环境分析揭示了强烈的促炎状态和树突状细胞的成熟与活化，且高剂量CDX-1140显示出更强的免疫刺激效应。这些发现支持局部激动性CD40抗体作为疫苗佐剂的潜力，但同时也表明其免疫原性有待进一步优化。该研究为开发更有效的黑色素瘤治疗性疫苗，特别是针对缺乏有效治疗选择的患者群体，提供了重要的临床证据和未来研究方向。后续研究应聚焦于优化佐剂递送策略，并探索与现有免疫疗法的联合应用以提升临床获益。

 

Emily K Ninmer, Gina R Petroni, Brian R Gastman, Timothy N J Bullock, and Craig L Slingluff. Phase I/II clinical trial of a melanoma vaccine targeting shared non-mutated antigens and a shared mutated BRAF neoantigen with an agonistic CD40 antibody (CDX-1140) plus TLR3 agonist (poly-ICLC). Journal for Immunotherapy of Cancer.