Nature Genetics
糖基化相关基因在奥密克戎感染易感性中的核心作用

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该研究通过大规模GWAS分析揭示了ST6GAL1等糖基化相关基因在奥密克戎变异株感染中的关键作用，表明宿主遗传背景对SARS-CoV-2感染的易感性随病毒进化而变化，为理解病毒-宿主互作提供了新机制。

 

文献概述

本文《Central role of glycosylation processes in human genetic susceptibility to SARS-CoV-2 infections with Omicron variants》，发表于《Nature Genetics》杂志，回顾并总结了基于超过15万奥密克戎感染病例的全基因组关联研究（GWAS），系统分析了人类遗传因素在奥密克戎变异株感染易感性中的作用。研究发现，相较于早期毒株，奥密克戎感染相关的遗传位点发生显著变化，其中ST6GAL1、MUC家族基因及ABO血型系统相关基因尤为突出。进一步功能分析表明，这些基因富集于O-聚糖生物合成等糖基化通路，提示糖基化修饰在病毒进入和宿主防御中发挥关键作用。该研究为理解奥密克戎变异株的感染机制提供了新的遗传学证据，并揭示了宿主糖基化过程在病毒感染中的中心地位。

背景知识

严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）自2019年底暴发以来，已演化出多种变异株，其中奥密克戎（Omicron）因其高度传染性和免疫逃逸能力成为全球主导毒株。尽管疫苗和既往感染提供一定保护，个体对感染的遗传易感性仍存在显著差异。全基因组关联研究（GWAS）已成功鉴定出多个与早期SARS-CoV-2感染及重症相关的遗传位点，如3p21.31区域和ABO血型位点。然而，随着病毒进化，特别是奥密克戎在刺突蛋白上携带大量突变，其细胞嗜性、传播路径和免疫逃逸机制发生改变，可能重塑宿主遗传因素的作用。糖基化是蛋白质翻译后修饰的重要形式，参与病毒刺突蛋白结构稳定、宿主受体结合及免疫逃逸。宿主细胞表面的糖脂和糖蛋白可作为病毒附着受体，而黏蛋白（如MUC1、MUC5AC）形成的黏液层是呼吸道的重要防御屏障。ST6GAL1等糖基转移酶调控α2,6-唾液酸化，影响流感病毒等病原体的感染性。因此，宿主糖基化相关基因的遗传变异可能影响奥密克戎的感染效率。本研究旨在通过大规模GWAS分析奥密克戎感染人群，系统解析其遗传架构，并探索与早期毒株的差异，从而揭示病毒进化背景下宿主遗传易感性的动态变化及其分子机制。

 

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研究方法与实验

研究团队开展了针对奥密克戎变异株感染的全基因组关联研究（GWAS），整合了来自四个欧洲人群队列（FinnGen、EstBB、丹麦队列和MGB Biobank）的数据，共纳入151,825名感染者和556,568名未感染对照。感染状态基于电子健康记录、病毒检测结果或问卷数据确定，且病例定义为在奥密克戎主导时期（2022年初之后）首次确诊者。采用逆方差加权固定效应模型进行meta分析，以识别与感染风险相关的遗传位点。研究进一步进行了基因集富集分析（MAGMA）、蛋白互作网络分析（STRING）、遗传力与遗传相关性分析，并利用FUMA和Open Targets Genetics等平台进行功能注释和表型关联分析。同时，研究比较了当前结果与此前针对早期SARS-CoV-2毒株的GWAS结果，以及与流感感染的遗传关联数据，以评估变异株特异性效应。

关键结论与观点

• 研究鉴定出13个全基因组显著关联位点，其中8个为奥密克戎感染新关联位点，仅5个与早期毒株感染重叠，表明宿主遗传因素随病毒进化发生显著重塑
• 最显著信号位于ST6GAL1基因内含子的rs13322149（OR = 0.857, P = 5×10⁻¹⁰⁸），该基因编码α2,6-唾液酸转移酶，参与N-连接聚糖的末端修饰，提示唾液酸化在奥密克戎感染中的关键作用
• 多个黏蛋白基因（MUC1、MUC5AC、MUC16）和糖基转移酶基因（FUT2、FUT3、ABO）被识别为显著位点，这些基因共同参与O-聚糖生物合成通路，功能富集分析也显示“O-聚糖生物合成终止”为最显著富集通路（P = 6.8×10⁻⁷）
• 蛋白互作网络分析显示ST6GAL1、MUC家族成员及FUT/ABO基因产物在功能上高度互连，形成以糖基化为核心的生物网络，支持其在病毒感染中的协同作用
• ABO位点的主效SNP由早期研究中的rs505922变为rs8176741，后者标记B血型，提示奥密克戎感染中B血型具有保护效应，与早期毒株中O型保护不同，显示血型效应随病毒变异而转变
• 遗传相关性分析显示奥密克戎感染与哮喘呈正相关，与精神分裂症呈负相关，但部分黏蛋白基因在哮喘中的效应方向与奥密克戎感染相反，提示共享位点可能具有相反的病理机制
• 研究还发现ST6GAL1的保护等位基因同样与流感感染风险降低相关，提示该位点可能在多种呼吸道病毒感染中具有保守作用

研究意义与展望

本研究系统揭示了奥密克戎变异株感染的遗传架构，强调宿主糖基化过程在决定感染易感性中的中心作用。与早期毒株相比，奥密克戎感染的遗传信号显著转移至ST6GAL1和黏蛋白相关基因，这可能与其改变的细胞嗜性（更倾向于上呼吸道）和刺突蛋白糖基化模式有关。特别是ST6GAL1的发现，提示α2,6-唾液酸可能作为奥密克戎进入的辅助受体或调节因子，这一机制在流感病毒中已知，但在SARS-CoV-2中尚不明确，值得进一步实验验证。

研究结果为理解病毒-宿主共进化提供了新视角：随着病毒刺突蛋白的突变，宿主细胞表面糖基化景观的选择压力也随之变化。这提示未来抗病毒策略可靶向宿主糖基化酶或糖结构，作为广谱干预手段。此外，ABO血型效应的反转提示血型抗原可能通过空间位阻或免疫调节影响不同变异株的感染效率，需进一步解析其分子机制。研究也提示个体遗传背景可能影响对不同变异株的易感性，为精准预防和风险评估提供依据。未来研究应在非欧洲人群中验证这些发现，并结合类器官、动物模型等实验体系，深入解析糖基化修饰在奥密克戎感染中的功能机制。

 

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结语

本研究通过对超过15万奥密克戎感染者的GWAS分析，系统解析了宿主遗传因素在该变异株感染中的作用，揭示了糖基化相关基因在其中的核心地位。与早期毒株相比，奥密克戎感染的遗传信号显著富集于ST6GAL1、MUC家族及FUT/ABO等参与O-聚糖和糖脂生物合成的基因，功能网络分析进一步支持其在病毒进入和黏膜防御中的协同作用。特别是ST6GAL1的强关联提示α2,6-唾液酸化可能作为奥密克戎感染的关键宿主因子，这一发现不仅深化了对病毒-宿主互作机制的理解，也为开发广谱抗病毒策略提供了新靶点。ABO血型效应的反转则凸显了宿主遗传作用随病毒进化而动态变化的特征。研究强调了在病毒持续变异背景下，需定期更新遗传研究以捕捉新的生物学机制。未来结合功能实验和多组学数据，将有助于阐明这些遗传变异的分子路径，推动精准防控策略的发展。总之，该研究为理解SARS-CoV-2奥密克戎变异株的感染易感性提供了重要的遗传与机制基础。

 

Frank Geller, Xiaoping Wu, Vilma Lammi, Sisse Rye Ostrowski, and Bjarke Feenstra. Central role of glycosylation processes in human genetic susceptibility to SARS-CoV-2 infections with Omicron variants. Nature Genetics.