Journal for ImmunoTherapy of Cancer
脑脊液蛋白质组学揭示ADGRG1是预测鞘内免疫检查点抑制剂治疗脑膜转移疗效的生物标志物
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该研究首次利用高通量脑脊液蛋白质组学系统评估鞘内免疫检查点抑制剂治疗脑膜转移的疗效，发现ADGRG1可作为预测治疗反应的新型生物标志物，并构建了高精度预测模型。
文献概述
本文《CSF proteomics identifies ADGRG1 as a predictive biomarker of intrathecal immune checkpoint inhibitor response in leptomeningeal metastasis》，发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了针对脑膜转移（LM）患者接受鞘内免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的前瞻性队列研究。研究通过配对脑脊液（CSF）和血清样本的高通量蛋白质组分析，系统揭示了治疗前后免疫微环境的变化，识别出ADGRG1作为预测治疗反应的关键生物标志物，并构建了具有高判别能力的CSF蛋白特征模型。该研究为脑膜转移的精准免疫治疗提供了重要依据和实用工具。背景知识
脑膜转移是晚期实体瘤的严重并发症，预后极差，中位总生存期仅为2–6个月。由于血脑屏障的存在，传统静脉注射的免疫检查点抑制剂难以有效进入中枢神经系统，限制了其疗效。鞘内给药可直接将药物递送至脑脊液，绕过血脑屏障，激活局部抗肿瘤免疫反应。然而，患者对鞘内ICI治疗的反应异质性大，缺乏有效的预测生物标志物。脑脊液作为与中枢神经系统病变直接接触的体液，可能更准确地反映肿瘤免疫微环境的动态变化。蛋白质组学技术能够全面分析生物样本中的蛋白表达谱，有助于发现疾病特异性的免疫特征和潜在生物标志物。尽管已有研究探索脑脊液中ctDNA、miRNA等分子在LM中的诊断价值，但针对鞘内免疫治疗反应的蛋白质组学研究仍属空白。因此，系统解析LM患者脑脊液蛋白质组，识别预测ICI疗效的生物标志物，具有重要的临床意义和研究价值。
研究方法与实验
研究纳入62例脑膜转移患者，接受不同治疗方案：单纯鞘内培美曲塞（InPe）、InPe联合PD-1抑制剂、InPe联合PD-1+CTLA-4抑制剂、InPe联合PD-1+VEGF抑制剂。采集治疗前后的脑脊液及治疗前血清样本，使用Olink免疫肿瘤蛋白组面板进行高通量蛋白质组分析。通过差异表达分析、通路富集分析和机器学习建模，系统比较治疗前后及不同疗效组间的蛋白表达变化，识别预测治疗反应的关键蛋白。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究首次提供了鞘内ICI治疗脑膜转移的高通量蛋白质组图谱，揭示了治疗特异性的免疫重塑特征。ADGRG1作为新型巨噬细胞相关生物标志物，不仅具有良好的预测价值，还可能连接巨噬细胞生物学与LM进展机制，为理解免疫抑制微环境提供了新视角。
基于脑脊液的预测模型具有高准确性，优于血清模型，提示CSF是发现中枢神经系统肿瘤免疫生物标志物的理想样本来源。该模型有望用于指导临床决策，筛选可能受益于鞘内免疫治疗的患者，推动精准免疫治疗的发展。未来需在多中心、大样本队列中进一步验证该蛋白特征的泛瘤种适用性，并探索ADGRG1在巨噬细胞功能调控中的具体机制，为开发靶向巨噬细胞的联合治疗策略提供理论依据。
结语
本研究通过对62例脑膜转移患者进行脑脊液和血清的高通量蛋白质组分析，系统描绘了鞘内免疫检查点抑制剂治疗后的免疫微环境动态变化。研究发现，治疗后脑脊液中促炎信号通路激活，EGF水平下降，且PD-1抑制剂可增强干扰素-γ信号，恢复免疫功能。更重要的是，脑脊液蛋白质组比血清更有效地预测治疗反应，基于ADGRG1、CD28、CCL23、DCN和IL-15构建的五蛋白模型在多个队列中表现出极高的预测准确性。ADGRG1在非应答者中高表达，且来源于硬脑膜相关巨噬细胞，提示其作为治疗抵抗的潜在介质。该研究不仅建立了首个可用于临床分层的CSF蛋白预测模型，也为靶向巨噬细胞微环境的治疗策略提供了新思路，推动了脑膜转移的精准免疫治疗进程。
