Journal for Immunotherapy of Cancer
ASP9801联合帕博利珠单抗治疗晚期实体瘤I期研究

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ASP9801作为一种表达IL-7和IL-12的溶瘤病毒，在联合帕博利珠单抗治疗中显示出抗肿瘤活性，尽管单药疗效有限，但研究为溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂提供了重要临床依据。

 

文献概述

本文《Phase 1 open-label study of ASP9801, an oncolytic virus, in patients with advanced or metastatic solid tumors》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了一项针对ASP9801（一种携带白细胞介素-7和白细胞介素-12基因的减毒重组溶瘤痘苗病毒）在晚期或转移性实体瘤患者中的I期、开放标签、多中心临床研究。研究评估了该病毒单独或联合帕博利珠单抗的安全性、耐受性、药代动力学及抗肿瘤活性。结果显示，ASP9801总体安全性可控，推荐II期剂量为5×10⁸ pfu/mL。虽然单药治疗未达到显著疗效，但在联合帕博利珠单抗队列中观察到一例确认的部分缓解，提示联合治疗可能增强抗肿瘤免疫应答。研究最终因在剂量扩增阶段缺乏足够疗效而提前终止。该研究为溶瘤病毒作为免疫疗法载体与PD-1抑制剂联用的开发路径提供了关键数据支持。

背景知识

溶瘤病毒（Oncolytic Virus, OV）是一类能够选择性在肿瘤细胞中复制并裂解细胞的病毒，同时释放肿瘤相关抗原，激活先天和适应性免疫系统，形成系统性抗肿瘤免疫反应。近年来，OV因其独特的“原位疫苗”效应，成为肿瘤免疫治疗的重要方向之一。目前唯一获FDA批准的OV是T-VEC（talimogene laherparepvec），用于黑色素瘤治疗。然而，大多数OV单药疗效有限，研究重点逐渐转向联合治疗，尤其是与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体）联用，以克服肿瘤免疫抑制微环境。ASP9801是一种新型溶瘤痘苗病毒，通过基因工程改造表达人源IL-7和IL-12，旨在增强T细胞稳态与活化，促进CD8⁺ T细胞浸润，从而增强抗肿瘤免疫。同时，其B5R蛋白被修饰以降低免疫原性，延长体内半衰期。本研究正是基于这一机制设计，探索其在多种晚期实体瘤中的临床潜力。尽管前期临床前模型显示其联合PD-1抑制剂具有协同效应，但在人体中的安全性和有效性尚属未知，因此本研究作为首次人体试验，具有重要的转化医学意义。

 

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研究方法与实验

本研究为I期、首次人体、双阶段、开放标签、多中心临床试验，分为两部分：第一部分为ASP9801单药剂量递增，第二部分为剂量扩增，包括单药及联合帕博利珠单抗队列。研究纳入15个美国中心的成人患者，组织学或细胞学确认为晚期或转移性实体瘤，ECOG评分0-1，且至少有一个可注射病灶（皮肤/皮下或内脏）。剂量递增采用3+3设计，评估不同剂量下ASP9801的安全性与最大耐受剂量（MTD），并确定推荐II期剂量（RP2D）。剂量扩增阶段在RP2D下进一步评估单药及联合治疗的安全性与初步疗效。主要终点为安全性和RP2D，次要终点包括客观缓解率（ORR）、药代动力学、病毒脱落及PD-L1表达变化。药效学分析包括血清细胞因子（IL-7、IL-12、IFN-γ、CXCL10）、T细胞增殖（Ki67）及肿瘤活检中CD8⁺和PD-L1表达水平。

关键结论与观点

• ASP9801在单药或联合帕博利珠单抗治疗中总体安全性可控，最常见的治疗相关不良事件为发热、寒战、恶心、疲劳和呕吐，多数为1-2级。
• 在剂量递增阶段，皮肤/皮下组中观察到1例DLT（3级细胞因子释放综合征），内脏组未见DLT；在联合队列中，内脏组出现1例DLT（3级低氧血症、淋巴细胞减少、肺炎）。
• 推荐II期剂量（RP2D）确定为5×10⁸ pfu/mL，该剂量在单药及联合治疗中均未超过最大耐受剂量（MTD）。
• 单药治疗未观察到客观缓解，疾病控制率较低；而在联合帕博利珠单抗队列中，1名小肠腺癌患者实现确认的部分缓解（ORR为9.1%，95%CI 0.3%-52.7%），且持续超过60周。
• 药代动力学显示，ASP9801病毒DNA在注射后迅速达到峰值（中位tmax约1小时），24小时内降至检测限以下，表明病毒快速清除。
• 药效学分析显示，治疗后患者血清IL-12水平升高，伴随IFN-γ、CXCL10等炎症因子增加，且T细胞活化标志物Ki67表达上升，提示免疫系统被激活。
• 肿瘤活检显示，注射病灶中CD8⁺和CD3⁺ T细胞浸润增加，部分患者PD-L1表达上调，提示局部免疫微环境被重塑，但系统性免疫反应较弱。
• 研究因在RP2D扩增阶段未达到预设疗效终点而提前终止，表明ASP9801单药疗效不足，但联合治疗值得进一步探索。

研究意义与展望

本研究首次报告了表达IL-7和IL-12的溶瘤病毒ASP9801在人体中的安全性和初步疗效。尽管单药活性有限，但联合帕博利珠单抗在个别患者中诱导持久缓解，验证了“溶瘤病毒+免疫检查点抑制”策略的潜在协同作用。这一结果支持未来在更广泛瘤种中探索该联合方案，并可能通过优化给药方式（如静脉注射）或联合其他免疫调节剂进一步增强疗效。

研究同时揭示了当前溶瘤病毒疗法的挑战：局部注射限制了对非注射病灶的影响，系统性暴露不足可能导致免疫激活不充分。此外，PD-L1表达变化具有异质性，提示需更精准的生物标志物指导患者选择。未来研究应关注如何增强病毒的全身分布、延长其体内存续时间，并探索与其他免疫疗法（如CTLA-4抑制剂、细胞因子）的组合策略。

 

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结语

本研究评估了新型溶瘤病毒ASP9801在晚期实体瘤患者中的I期临床表现。结果显示，ASP9801单药治疗安全性良好，推荐II期剂量为5×10⁸ pfu/mL，但单药抗肿瘤活性有限，未能达到预期疗效终点，导致研究提前终止。然而，在与帕博利珠单抗联合治疗队列中，观察到一例持续性的部分缓解，提示该组合可能激活更强的系统性抗肿瘤免疫反应。药效学数据进一步证实，ASP9801可诱导局部T细胞浸润和炎症因子释放，重塑肿瘤微环境。尽管研究因缺乏显著疗效而中止，但其为溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂的开发提供了重要临床证据。未来应探索更优的给药途径（如静脉注射）、优化联合策略，并识别预测疗效的生物标志物，以提升此类疗法的临床获益。

 

John L Villano, Jason J Luke, Ricklie Julian, Leshi Zhang, and Kristopher P Wentzel. Phase 1 open-label study of ASP9801, an oncolytic virus, in patients with advanced or metastatic solid tumors. Journal for Immunotherapy of Cancer.