Journal for Immunotherapy of Cancer
伊匹木单抗联合纳武利尤单抗在妇科透明细胞癌中的II期临床研究

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本研究首次前瞻性评估了伊匹木单抗联合纳武利尤单抗在妇科透明细胞癌患者中的疗效，尽管总体反应率较低，但在卵巢透明细胞癌患者中观察到深度且持久的完全缓解，部分患者持续超过三年。

 

文献概述

本文《DART/SWOG/NCI phase II anti-CTLA-4/PD-1 trial: clear cell carcinomas of ovary, endometrium, cervix》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了伊匹木单抗与纳武利尤单抗联合免疫治疗在妇科透明细胞癌（CCC）患者中的II期临床试验结果。研究纳入32例复发或难治性卵巢、子宫内膜和宫颈透明细胞癌患者，评估该双免疫检查点抑制方案的抗肿瘤活性与安全性。结果显示，总体客观缓解率（ORR）为9.38%，其中卵巢癌患者中观察到两个持续超过三年的完全缓解。此外，临床获益率（CBR）达21.88%，提示该方案在特定患者中具有持久疗效。研究强调了生物标志物探索的必要性以优化患者选择。整段通顺、有逻辑，结尾用中文句号，段落结尾使用

背景知识

透明细胞癌（CCC）是一种罕见且侵袭性强的妇科恶性肿瘤，占所有妇科癌症约1%，对传统铂类化疗反应率低，尤其在复发或难治性背景下治疗选择极为有限。目前，单药PD-1抑制剂在部分患者中显示出有限活性，但联合CTLA-4与PD-1双免疫阻断的疗效在该人群尚未系统评估。本研究基于DART/SWOG/NCI多中心II期篮子试验框架，首次专门针对妇科CCC队列进行前瞻性研究。该队列旨在评估伊匹木单抗（抗-CTLA-4）与纳武利尤单抗（抗-PD-1）联合方案的疗效与安全性，主要终点为RECIST v1.1标准下的客观缓解率（ORR），次要终点包括免疫相关RECIST（iRECIST）下的ORR、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、临床获益率（CBR）及安全性。CCC在分子特征上具有异质性：卵巢CCC常伴有ARID1A突变及PI3K/AKT/mTOR通路改变，可能增强免疫原性；而子宫内膜和宫颈CCC则更具多样性，可能解释其较低的免疫治疗响应。本研究填补了联合免疫治疗在这一罕见亚型中的证据空白，为后续研究提供了关键数据支持。段落结尾使用

 

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研究方法与实验

本研究为多中心、单-arm、II期临床试验（DART/SWOG S1609），纳入32例经组织学确认的复发或难治性妇科透明细胞癌患者（卵巢n=19，子宫内膜n=8，宫颈n=5），年龄≥18岁，ECOG PS 0–2，器官功能可接受。患者接受静脉注射纳武利尤单抗（240 mg，每2周一次）联合伊匹木单抗（1 mg/kg，每6周一次）直至疾病进展、不可耐受毒性或满两年。主要终点为RECIST v1.1标准下的总体缓解率（ORR），次要终点包括iRECIST下的ORR、PFS、OS、CBR（ORR + 疾病稳定≥6个月）和安全性。肿瘤评估每8周进行一次，至第24周，之后每12周一次。PFS和OS通过Kaplan-Meier方法估算。所有患者均接受安全性评估，不良事件（AE）按CTCAE v5.0分级。

关键结论与观点

• 在32例可评估患者中，RECIST标准下的ORR为9.38%（3/32），包括2例完全缓解（CR）和1例部分缓解（PR），均为卵巢CCC患者
• 若纳入iRECIST标准，ORR提升至12.5%（4/32），其中1例宫颈CCC患者达到iRECIST标准下的PR，持续26个月
• 临床获益率（CBR）为21.88%（7/32），包括2例CR、1例PR、2例SD≥6个月（卵巢CCC）和1例iPR及1例SD≥6个月（宫颈CCC）
• 中位总生存期（OS）为21.7个月，PFS在CBR患者中范围为7.4至63.6+个月，其中5例患者PFS超过3.5年
• ≥3级治疗相关不良事件（AE）发生率为53%（17/32），最常见为肝酶升高、贫血和恶心；21.9%（7/32）患者因毒性停药，无治疗相关死亡
• 卵巢CCC患者亚组的ORR达15.8%（3/19），显著高于整体队列，提示该亚型可能更易响应双免疫治疗
• 研究未发现既往治疗线数与PFS显著相关，但样本量小限制了统计效力，且缺乏MMR状态和TMB等生物标志物数据

研究意义与展望

本研究是首个前瞻性评估伊匹木单抗联合纳武利尤单抗在妇科透明细胞癌中的临床试验，证实该方案在部分患者中具有持久抗肿瘤活性，尤其在卵巢CCC亚型中观察到长期完全缓解，为这一难治性人群提供了新的治疗可能性。尽管总体反应率不高，但临床获益率超过20%，且部分患者实现长期疾病控制，提示存在免疫敏感亚群。

然而，研究存在局限性：单臂设计、样本量小、缺乏中央病理复核及生物标志物数据，限制了亚组分析和疗效预测能力。未来研究应探索联合方案在一线或更早线治疗中的潜力，并结合分子分型（如ARID1A、TMB、PD-L1）进行生物标志物驱动的患者筛选，以提高响应率。此外，当前方案毒性较高，22%患者因不良反应停药，提示需优化剂量或探索更安全的联合策略，如与抗血管生成药物联用。本研究为后续更大规模、生物标志物引导的临床试验奠定了基础，推动精准免疫治疗在妇科CCC中的发展。

 

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结语

本研究系统评估了伊匹木单抗联合纳武利尤单抗在妇科透明细胞癌患者中的疗效与安全性，揭示了该双免疫检查点抑制方案在特定患者群体中具有临床意义的抗肿瘤活性。尽管总体客观缓解率较低，仅为9.38%，但在卵巢透明细胞癌患者中观察到两个持续超过三年的完全缓解，提示该亚型可能对联合免疫治疗更为敏感。临床获益率达21.88%，部分患者实现长期疾病控制，凸显了该方案在难治性人群中的治疗潜力。然而，治疗相关毒性较显著，超过半数患者出现≥3级不良事件，约22%因毒性中断治疗，提示需进一步优化剂量或探索更安全的组合策略。研究受限于样本量小、缺乏生物标志物数据及中央病理复核，未来需更大规模、前瞻性研究结合分子特征进行患者分层。总体而言，该研究为妇科透明细胞癌的免疫治疗提供了关键临床证据，支持进一步探索生物标志物驱动的个体化免疫治疗策略，以提升疗效并减少不必要的毒性。

 

Young Kwang Chae, Megan Othus, Sandip P Patel, Charles D Blanke, and Razelle Kurzrock. DART/SWOG/NCI phase II anti-CTLA-4/PD-1 trial: clear cell carcinomas of ovary, endometrium, cervix. Journal for Immunotherapy of Cancer.