Blood
维奈托克联合阿扎胞苷治疗导致骨髓血管系统重塑并损害造血干祖细胞植入
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该研究首次揭示了维奈托克联合阿扎胞苷治疗对骨髓微环境的显著损伤，特别是通过选择性耗竭窦状内皮细胞，导致血管渗漏和造血干祖细胞归巢与植入障碍，提示保护血管完整性可能提升移植疗效。
文献概述
本文《Remodelling of the bone marrow vasculature induced by venetoclax and azacitidine damage》，发表于《Blood》杂志，回顾并总结了维奈托克（venetoclax）联合阿扎胞苷（azacitidine，ven/aza）治疗对小鼠骨髓微环境（BME）的影响。研究发现，该联合疗法导致骨髓窦状内皮细胞（SECs）显著减少，破坏内皮细胞间的通讯并引起血管渗漏，进而影响人源造血干祖细胞（HSPCs）的归巢和长期植入。这一发现强调了在血液系统恶性肿瘤治疗后进行造血干细胞移植时，骨髓血管完整性的重要性。文章还揭示了SEC高表达Bcl2基因是其对ven/aza敏感的潜在机制。研究进一步表明，尽管治疗后骨髓血管部分恢复，但功能未完全重建，提示短期治疗可能带来长期微环境影响。该研究为优化移植时机和开发保护骨髓血管的辅助疗法提供了理论依据。背景知识
急性髓系白血病（AML）和多发性骨髓瘤等血液系统恶性肿瘤的治疗正逐步转向以靶向药物为基础的低强度方案。维奈托克是一种Bcl-2抑制剂，与低甲基化药物阿扎胞苷联用已成为不适合强化疗AML患者的标准一线治疗，显著改善生存率。然而，该疗法并非根治性，多数患者仍需异基因造血干细胞移植（HSCT）以实现长期缓解。HSCT的成功高度依赖于供体细胞在受体骨髓中的有效归巢和植入，这一过程受骨髓微环境（BME）调控。BME由多种基质细胞、血管和神经成分构成，其中窦状内皮细胞（SECs）是HSPCs归巢的关键位点，通过表达VCAM-1、ICAM-1、VEGFR2等分子介导细胞黏附和信号传导。已有研究表明，化疗和放疗会广泛损伤BME，但靶向治疗对BME的影响尚不明确。单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组等新技术使得对BME的精细解析成为可能。该研究的切入点在于，尽管ven/aza对肿瘤细胞的杀伤机制已被广泛研究，但其对BME的影响尚未系统评估，特别是对血管系统的影响。因此，研究团队利用人源化小鼠模型，结合流式细胞术、成像和单细胞转录组学，系统分析了ven/aza对骨髓血管生态位的影响，填补了该领域的空白。
研究方法与实验
研究采用NBSGW-S免疫缺陷小鼠模型，经静脉注射人脐带血CD34+细胞以重建人源造血系统。小鼠接受为期两周的ven/aza或对照溶剂治疗，随后分析骨髓细胞组成。通过免疫荧光成像和流式细胞术评估骨髓血管结构和窦状内皮细胞（SECs）的比例及凋亡水平。利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）对骨髓基质细胞进行转录组分析，结合Seurat和SingleR等工具进行细胞注释和差异表达分析。通过拟时序分析和基因集富集分析（GSEA）探究细胞状态变化和信号通路调控。采用Evans Blue Dye（EBD）外渗实验评估血管通透性，并通过VE-cadherin抗体体内标记评估内皮连接完整性。在功能层面，通过HSPC归巢实验（48小时）和长期植入实验（9-10周）评估供体细胞归巢效率和多系重建能力，并进行二次移植以评估长期造血干细胞（LT-HSCs）的功能。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究首次系统揭示了ven/aza治疗对骨髓血管微环境的直接损伤作用，挑战了以往认为靶向治疗对正常组织毒性较低的观念。研究强调了在HSCT前评估骨髓微环境“健康”状态的重要性，特别是血管完整性，可能成为预测移植成功率的新指标。未来研究可探索在ven/aza治疗期间或之后使用血管保护剂（如VEGF或Angiopoietin-1）来维持SEC功能，从而改善HSC植入效率。
此外，该研究提示临床应重新评估HSCT的最佳时机。尽管患者在ven/aza后获得缓解，但骨髓微环境可能仍处于损伤状态，立即移植可能不利于供体细胞植入。等待数周让微环境恢复，可能提高移植成功率。这一发现对临床实践具有重要指导意义，可能优化治疗流程，提升患者长期生存率。
结语
本研究系统揭示了维奈托克联合阿扎胞苷（ven/aza）治疗对骨髓微环境，特别是窦状内皮细胞（SECs）的显著损伤。该疗法通过诱导高表达Bcl2的SECs凋亡，导致骨髓血管渗漏、细胞黏附分子下调，进而严重损害造血干祖细胞（HSPCs）的归巢与长期植入功能。尽管治疗停止后血管结构部分恢复，但功能并未完全重建，提示短期治疗可能带来持久微环境影响。这些发现强调了在血液恶性肿瘤患者接受ven/aza治疗后，骨髓血管完整性是决定造血干细胞移植成败的关键因素。未来应探索保护或修复骨髓血管的策略，并优化移植时机，以提升供体细胞植入效率和患者长期预后。该研究为改进临床治疗方案提供了重要理论依据，具有显著的转化医学价值。
